不同剂量低分子肝素雾化吸入对急性肺损伤/急性呼吸窘迫综合征的作用

谢念林 曹 祥 严四军 邓波荣 徐绍敢

急性肺损伤(acute lung injury,ALI)及其严重阶段急性呼吸窘迫综合征(acute respiratory distress syndrome,ARDS)是临床重症监护病房常见的并发症之一，主要表现为进行性呼吸窘迫和难以纠正的低氧血症。据统计，即使在医疗水平较高的欧美等西方发达国家，其28 d病死率也高达32%[1-6]。迄今为止，还没有明确的可以缓解和治疗ALI/ARDS的有效方法。因此，研究和探索ALI/ARDS的保护治疗措施具有重要的临床意义。ALI/ARDS的主要发病机制之一是凝血和纤溶系统异常，以往有研究选择抗凝剂肝素对ALI/ARDS进行治疗，但结果不尽相同[7-9]。为了进一步明确肝素对ALI/ARDS的治疗作用，本研究选用不同剂量的LMWH，采用雾化吸入的给药途径，对64例ALI/ARDS患者的临床治疗效果进行了观察。

对象与方法

一、研究对象

选择2011年6月至2012年12月，医院急诊ICU收治的肺损伤评分≥3分的病例64例随机分为3组: ①对照组；②低分子肝素(low molecular weight heparin,LMWH)低剂量雾化治疗组，③LMWH高剂量雾化治疗组。对照组20例，年龄49～78岁，平均(61.8±9.6)岁，男11例，女9例。LMWH低剂量雾化治疗组22例，年龄48～81岁，平均(60.5±9.1)岁，男12例，女10例。LMWH高剂量雾化治疗组22例，年龄50～79岁，平均(62.2±8.5)岁，男13例，女9例。原发病为：重症肺炎17例，重症胆管炎12例，重症胰腺炎11例，脓毒症11例，大手术术后8例，多发伤5例。三组患者年龄、性别、原发病等临床资料比较均无显著差异，具有可比性。

入选标准：患者均符合中华医学会呼吸分会ALI/ARDS的诊断标准：①有发病的高危因素；②急性起病，呼吸频数或呼吸窘迫；③低氧血症，PaO2/FiO2<300 mmHg或200 mmHg；④胸部X线检查两肺浸润阴影；⑤肺毛细血管楔压≤18 mmHg或临床上能除外心源性肺水肿。

排除标准：①妊娠、哺乳期者；②曾做过器官移植者；③48 h前应用过抗凝药物者；④存在增加出血倾向者[血小板(platelets,PLT )<30×109/L，有凝血功能紊乱者]；⑤有严重脑外伤、脑动脉瘤、动静脉畸形病史及消化道出血者；⑥需实施血液净化治疗者；⑦严重慢性肝病者。

二、治疗方案

对照组：常规治疗原发病，早期给予广谱强效抗生素抗感染，营养支持，补充循环血容量、抑酸护胃、维持水电解质酸碱平衡，稳定内环境、呼吸支持，防止并发症等综合治疗。LMWH低剂量雾化治疗组：在常规治疗基础上雾化吸入LMWH 5000 U，30 min/d，连续治疗7 d。LMWH高剂量雾化治疗组：在常规治疗基础上雾化吸入LMWH50 000 U，30 min/d，连续治疗7 d。

三、观察指标

观察治疗前及7 d后以下指标：①氧合指数(PaO2/FiO2)；②急性生理学和慢性健康评估(acute physiology and chronic health evaluation,APACHE)Ⅱ评分；③7 d病死率；④凝血功能如凝血酶原时间(prothrombin time,PT)、活化部分凝血酶原时间(activated partial thromboplastin time,APTT)。

四、操作方法

分别在诊断ALI/ARDS即时和治疗第7天抽取动脉血进行血气分析检测，计算氧合指数；由同一医师行APACHEⅡ评分；采用COA·DATA2001型凝血分析仪，测定PT、APTT。

五、统计学方法

结 果

一、不同剂量LMWH雾化吸入对动脉血氧合指数的影响

如图1所示，治疗前对照组、低剂量和高剂量LMWH雾化吸入治疗组三组间PaO2/FiO2无显著差异(P>0.05)。治疗7 d后对照组PaO2/FiO2无显著变化(P>0.05)，低剂量和高剂量LMWH雾化吸入治疗组PaO2/FiO2均显著升高(P<0.05)，但两组间无显著差异(P>0.05)。

注：*P<0.05 vs. 治疗前

二、不同剂量LMWH雾化吸入对APACHEⅡ评分的影响

APACHE Ⅱ评分治疗前在对照组、低剂量和高剂量LMWH雾化吸入治疗组三组间的差异无统计学意义(P>0.05)，治疗7 d后低剂量和高剂量LMWH雾化吸入治疗组APACHE Ⅱ评分均显著低于治疗前(P<0.05)，但两组的治疗后APACHE Ⅱ评分无显著差异。而对照组APACHE Ⅱ评分治疗前后无显著变化(P>0.05)，见图2。

注：*P<0.05 vs. 治疗前

三、不同剂量LMWH雾化吸入对7 d病死率的影响

如表1所示，低剂量和高剂量LMWH雾化吸入治疗组7d病死率均为(3/22例，13.6%)，均显著低于对照组(5/20例，25%)。

表1 不同剂量LMWH雾化吸入对7 d病死率的影响

四、不同剂量LMWH雾化吸入对凝血功能的影响

对照组、低剂量和高剂量LMWH雾化吸入治疗组三组间PT和APTT在治疗前和治疗后均无显著差异(P>0.05)，且各组PT和APTT在治疗前后也无显著差异(P>0.05)，见图3、4。

图3 不同剂量低分子肝素雾化吸入对凝血酶原时间的影响

图4 不同剂量低分子肝素雾化吸入对白陶土部分凝血酶原时间的影响

讨 论

有关ALI/ARDS的肝素临床治疗，目前的研究较少且还没有明确的结论。韩旭东等[10]选择持续小剂量肝素静脉给药途径，研究其对ALI/ARDS的治疗效果，发现持续小剂量肝素治疗严重脓毒症患者ALI/ARDS可有效提高氧合指数，减轻患者炎症反应。肖金石等[11]的研究表明，LMWH皮下注射用于治疗ALI/ARDS可以抑制炎性介质释放，改善氧合，降低病死率。查佳安等[12]采用皮下注射和雾化吸入对比的方式，研究了LMWH对ALI/ARDS的治疗作用，发现两种给药方式均能改善氧合，降低全身炎症反应，降低患者的病死率，而治疗效果两组间未见明显差别。当然，也有结论不同的报道，Hofstra等[13]的研究结果就显示肝素静脉应用未能降低ALI/ARDS患者的病死率。上述临床研究的结果表明，肝素或LMWH可以通过不同的给药途径用于临床ALI/ARDS患者的治疗，但到迄今为止，其治疗作用机制尚不明确。

本研究观察了肝素治疗对64例ALI/ARDS患者的临床效果，鉴于LMWH较肝素具有抗凝作用更快速和持久，生物利用度高，半衰期长，出血危险性较低等特点，我们选择LMWH作为治疗药物[14]；在给药途径上，由于雾化吸入给药可以提高肺部药物浓度，提高肺泡局部抗凝和纤溶效果并减少对全身凝血系统等的影响，我们选择了局部雾化吸入给药的方式[15-16]。另外，为了更详细地了解给药剂量对治疗效果及副作用的影响，我们设计了高低两种不同的给药剂量。

研究结果表明，低剂量和高剂量LMWH雾化吸入治疗ALI/ARDS患者，均可以提高PaO2/FiO2，降低APACHE Ⅱ评分及7 d病死率，提示LMWH雾化吸入给药在本实验所应用的剂量范围内对于ALI/ARDS患者均有改善氧合，降低病死率的治疗效果。这可能与LMWH抑制微血管内微血栓形成，同时促使已形成的微血栓溶解，从而达到改善微循环的作用机制相关[17]。研究结果还显示，不同剂量的LMWH雾化吸入治疗后，ALI/ARDS患者的PaO2/FiO2，APACHE Ⅱ评分及7 d病死率在高、低剂量组间无明显差异，提示不同剂量(5000～50 000U，30 min/d，连续治疗7 d)的LMWH雾化吸入均可以有效缓解ALI/ARDS患者的症状，改善预后。为了评价LMWH雾化吸入的副作用，我们也观察了不同剂量LMWH雾化吸入后，ALI/ARDS患者凝血功能的变化情况，结果发现不同剂量的LMWH雾化吸入对于凝血酶原时间以及白陶土部分凝血酶原时间等凝血功能指标均无显著影响，提示使用高、低剂量的LMWH雾化吸入治疗ALI/ARDS是安全的，不会引起明显出血倾向。

采用大样本的临床资料研究发现，本研究所应用的高、低剂量LMWH雾化吸入可以提高ALI/ARDS患者的PaO2/FiO2，降低APACHE Ⅱ评分及7 d病死率，且对凝血功能无明显影响，提示这一方法用于治疗ALI/ARDS可以改善氧合，降低病死率，临床应用安全，无严重并发症，是一种有前景的临床治疗手段。但不同剂量LMWH雾化吸入对ALI/ARDS患者远期病死率、炎性反应的影响及其相关机制，尚需进一步的研究。

参 考 文 献

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