重症支气管哮喘与真菌研究进展

乔雅楠 张睢扬 李 波

近年大量证据提示，在支气管哮喘(哮喘)的诱发和加重危险因素中，吸入真菌过敏原是重症哮喘的重要诱因。真菌过敏原的直接暴露在哮喘的发生中起着非常重要的作用[1]，现就严重的哮喘与真菌的相关联系进行综述。

一、真菌致敏的严重哮喘

重症哮喘可由多种因素引起，有很多证据显示哮喘患者中存在真菌致敏，且在真菌致敏和哮喘发病率、症状严重程度、甚至病死率之间存在明显的相关性[2-3]。英国学者Dening提出了一种哮喘的新类型——真菌致敏的严重哮喘(severe asthma with fungal sensitation，SAFS)。这是一类由于真菌敏感导致的严重哮喘，Denning等对SAFS提出了以下的诊断标准：① 难以控制的严重哮喘，严重哮喘是指在应用大剂量的吸入糖皮质激素和长效β受体激动剂仍无法控制或者需要持续的糖皮质激素的应用；② 真菌过敏：真菌皮肤点刺试验阳性或者真菌抗原特异性的血清IgE阳性；③ 未达到变应性支气管肺曲霉病(allergic bronchopulmonary aspergillosis,ABPA)的诊断标准。

大量的研究已证实了哮喘恶化严重程度与真菌过敏之间的关系。欧洲共同体呼吸健康调查(European community respiratory health survey,ECRHS )组织调查了1132例成年哮喘患者，发现哮喘严重程度(按照肺功能、住院治疗、口服激素要求来衡量)与链格孢子菌和分枝孢子菌敏感性有关。Harley等[4]发现婴儿在出生3个月内，如果接触孢子和子囊孢子，日后发生哮喘的概率高于对照组。Niedoszytko等[5]在105例哮喘患者中证明对霉属或蠕孢子菌致敏但不对其他真菌敏感(包括曲霉菌、链格孢子菌、分枝孢子菌和其他)者与哮喘严重程度和哮喘住院治疗有关。另一个涉及258例哮喘患者的研究发现，对毛癣菌属致敏但不对其他真菌敏感与严重的哮喘有关[6]。最近的研究发现,真菌致敏普遍存在需要入院治疗的严重哮喘患者之中[7]。事实上这项研究的作者认为真菌致敏是重症哮喘的诱因、公认的危险因素，并且几个原因被假定用来解释了这种诱发关系[7]。此外,对于哮喘患者来说，真菌过敏和暴露真菌与入院率及急诊就诊明显相关。尽管大量的证据证实了哮喘严重程度和真菌致敏的联系，但是真菌暴露的问题没有得到应有的关注[8]。大量证据暗示在哮喘患者中测试真菌敏感性有可能识别那些人群有患上严重哮喘的风险[9]。在欧洲的一项研究中，对824例哮喘急性发作的患者进行皮肤点刺实验，其中阳性占78%[10]。因此，建议将皮肤真菌测试和/或真菌特定的抗过敏原吸收试验包含在严重的哮喘诊断检查中[12]。Zureik等建议真菌过敏的患者应该接受治疗并监测他们的症状，尤其是在空中真菌孢子计数高的季节中监测。他们还建议应鼓励患者通过保持良好的通风减少室内真菌暴露，并减少潮湿的居住条件。

SAFS的发病机制可能为大多数真菌所产生可漂浮有机物所致，漂浮有机物刺激呼吸道黏膜，引起过敏性呼吸道炎症、呼吸道超敏反应以及通过巨噬细胞和/或中性粒细胞增强免疫反应。而曲霉孢子能直接加重支气管上皮损伤和增加气道反应性[12]。对SAFS的治疗主要在于对哮喘的控制，60%左右的SAFS的患者可从伊曲康唑的治疗中获益。因此，Dening等[13]用伊曲康唑对SAFS患者进行治疗取得了很好的疗效。抗真菌治疗对于SAFS有效的机制可能有3个[14]：①减少了真菌的负荷可以减轻过敏反应；②伊曲康唑可能提高吸人性激素的抗炎作用。伊曲康唑是肝脏CYP3A4酶抑制剂，可能会增加布地奈德和氟替卡松的血浓度；③伊曲康唑还可能有免疫调节作用，伊曲康唑(1 mmol/L)可以抑制Th2的炎症介质白细胞介素IL-4和IL-5，并可通过抑制干扰素(interferon,IFN-γ)的产生控制超敏反应。国外学者建议伊曲康唑治疗SAFS的疗程需要8个月以上，国内研究提倡个体化疗程，但治疗SAFS最佳剂量和持续时间仍然不清楚。伊曲康唑也有许多副作用，在一项189例接受伊曲康唑抗真菌(平均每天400 mg)治疗的研究中，约39%的患者发生了副作用。还有许多药物与伊曲康唑相互作用，最重要的是，它可能抑制特非那定、阿司咪唑、西沙必利的肝脏代谢，延长心电QT间隔，从而增加心律失常的风险。伊曲康唑还可能抑制甲强龙的新陈代谢(但不是氢化泼尼松)导致包括肾上腺功能不全的副作用的增加。伴随着使用伊曲康唑和吸入布地奈德引起肾上腺抑制也有报道。因此,伊曲康唑应该理智的用于SAFS患者。

二、曲霉菌和严重的哮喘

曲霉菌与哮喘在很多方面有关联。近年来的研究发现，28.5%的哮喘患者烟曲霉菌抗原皮肤试验呈阳性，且与患者的哮喘严重程度呈明显相关性，同时烟曲霉是重症哮喘的独立危险因素[15]。最常见的是哮喘患者对曲霉过敏，也就是说对曲霉菌超敏反应(aspergillus hyperspensitivity,AH)，它是ABPA发展的第一步，但只有少部分的AH患者发展为ABPA[16]。

1952年英国学者Hinson 等最先对ABPA进行了详细描述。ABPA是一种非感染性、炎症性肺部疾病，是人体对曲霉菌发生的超敏反应。ABPA常发生于过敏体质的哮喘和囊性纤维化患者，ABPA在哮喘患者中发病率为3.7%～11.0%，在囊性纤维化患者中发病率为2%～15%，入住ICU的重症支气管哮喘患者中ABPA的患病率高达38.6%[17]。目前认为ABPA的发病机制可能主要是：吸人的曲菌孢子黏附于气道上皮细胞，在支气管树的黏液中生长出菌丝体并出芽繁殖，产生大量霉菌毒素和烟曲霉抗原。其一方面减弱纤毛清污功能，破坏气道屏障，诱导针对支气管上皮的自身免疫反应，继而炎症细胞聚集并诱导速发及迟发变态反应。另一方面刺激CD4 T细胞向辅助T细胞(Th2)分化，释放IL-4、5、13和IgE、IgG抗体形成，使组织和外周血中嗜酸性粒细胞增多，从而引起支气管痉挛、黏液栓塞、中心性支气管扩张、肺部炎性浸润、肺间质纤维化等病理生理改变。2008年美国感染病学会临床实践指南 对ABPA的主要诊断标准有7项：①哮喘病史；②外周血嗜酸性粒细胞增多；③曲霉菌抗原皮内试验快速反应阳性；④血清曲霉变应原沉淀抗体阳性；⑤血清总IgE增高(>0.471 U/L)；⑥肺浸润(固定或游走性病变)病史；⑦中心性支气管扩张。4项次要诊断标准：①染色和(或)培养法在痰标本中数次检到曲霉菌；②咳痰栓病史；③抗曲霉菌抗原特异性IgE抗体增高；④曲霉菌抗原迟发型皮试阳性。

ABPA治疗的主要目的是保护气道和肺组织的正常结构及功能，包括控制急性症状、抑制机体对曲霉抗原的变态反应、在烟曲霉定植于气道内前将其清除。急性期ABPA的治疗原则为糖皮质激素加抗真菌药物，最有效的治疗方法为口服糖皮质激素，建议剂量为泼尼松0.5 mg·kg-1·d-1，连续2周，6～8周内逐渐减量，不建议长期使用。吸入糖皮质激素治疗可以早期缓解憋喘症状，但并不能影响肺部浸润病灶的吸收。抗真菌药物——伊曲康唑(200 mg口服，2次/d，持续16周)可抑制曲霉菌增生，限制气道炎症，可显著缓解病情。文献报道伏立康唑对囊性纤维化合并ABPA有效，可减少激素用量并降低IgE抗体水平，但肺功能改善不明显[18]，伏立康唑可作为治疗ABPA的二线抗真菌药物，但因相关研究较少，仍需进一步临床验证。最近有文献报道采用重组抗IgE抗体omalizumab治疗ABPA可获得良好效果[19]。

三、SAFS与ABPA比较

SAFS与ABPA的临床表现与实验室检查有相似之处，如烟曲霉诱发的哮喘病例中，10% 的患者血清烟曲霉变应原可呈阳性反应。但两者又有许多不同，如SAFS没有肺部浸润病灶和中央型支气管扩张特征等。目前尚不清楚SAFS与ABPA二者之间有什么关联性，见表1。

表1 SAFS与ABPA的临床表现与实验室检查的比较

四、研究真菌加重哮喘的临床意义

重症哮喘患者长期接受广谱抗生素和激素治疗致使菌群失调，并且重症哮喘患者的气道免疫功能及其稳定性受到破坏，容易遭受真菌侵袭引起真菌感染，同时大量证据发现真菌致敏或/和感染也是重症哮喘的重要危险因素。根据目前国际公认的规范化治疗(全球哮喘防治创议)，对哮喘症状控制不佳或者反复发作的患者必须重视真菌感染的可能性。最新颁布的中华医学会难治性哮喘防治指南也强调了对难治性哮喘患者应首先要排除真菌感染的可能性，必要时可给予抗真菌治疗。

五、总结

真菌致敏与重症哮喘有密切的关联，两者是否有因果关系仍有待进一步研究。各种真菌引起哮喘病患者致敏，但造成严重哮喘的SAFS最重要的过敏介质目前尚不完全明了。SAFS与ABPA的关系目前尚不清楚，SAFS也可能是ABPA的前期状态。伊曲康唑的作用在SAFS治疗上仍需要进一步的评估。

参 考 文 献

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