阿司匹林联合双嘧达莫在缺血性卒中二级预防中疗效及安全性的Meta分析

魏峥嵘，梅思静，张兆辉

荟萃分析

阿司匹林联合双嘧达莫在缺血性卒中二级预防中疗效及安全性的Meta分析

魏峥嵘，梅思静，张兆辉

目的系统评价联合应用阿司匹林及双嘧达莫在缺血性卒中二级预防中的疗效及安全性。方法检索PUBMED、Cochrane Database of Systematic Reviews、EMBASE、中国知网、万方数据中关于联合应用阿司匹林及双嘧达莫进行卒中二级预防的随机对照试验，同时对纳入文献的参考文献进行筛选，根据纳入和排除标准严格筛选，对符合纳入标准的研究采用Revman 5.0软件进行Meta分析。结果共纳入5篇符合标准的RCT，包括脑梗死或TIA患者8 619例，治疗组(联合应用阿司匹林和双嘧达莫)4 315例，对照组(单用阿司匹林)4 304例。Meta分析结果显示：联合应用阿司匹林和双嘧达莫进行卒中二级预防与单用阿司匹林相比，显著降低卒中复发率(OR=0.84，95%CI 0.73～0.97，P=0.02)及缺血事件发生率(OR=0.80，95%CI 0.69～0.92，P=0.002)，而主要出血发生率(OR=0.91，95%CI 0.73～1.14，P=0.41)和病死率(OR=0.90，95%CI 0.78～1.04，P=0.16)无明显差异。结论与单用阿司匹林相比，联合应用阿司匹林及双嘧达莫进行卒中二级预防，能显著降低卒中复发率、缺血事件发生率，且不增加出血发生率和病死率。

卒中，缺血性；阿司匹林；双嘧达莫；二级预防；Meta分析

脑梗死是中老年人的常见病、多发病，其发病率、致死率、致残率高，严重危害中老年人健康。脑梗死后30d病死率约8%，1年病死率22%，5年病死率45%[1]。脑梗死后5年累积复发率约30%，约为正常人群的9倍，其中首次发病后第1年复发率最高，约13%，是正常人群发病率的15倍[2～4]。因此脑梗死或TIA后进行卒中二级预防至关重要。阿司匹林作为抗血小板药物广泛用于卒中二级预防，但阿司匹林作用有限，仅能够预防13%～22%的血管事件[5，6]。多种抗血小板药物联用，是否更能减少卒中复发，其安全性如何，是否增加出血风险，未能有明确结果。1996年欧洲卒中预防研究(ESPS2)显示，与单用阿司匹林相比，联合应用阿司匹林和双嘧达莫进行卒中二级预防更有效[7]。为了解阿司匹林、双嘧达莫联合应用对比单用阿司匹林预防卒中复发的疗效和安全性，笔者检索相关文献，应用循证医学方法进行统计学分析。

1 资料与方法

1.1 检索方法 以“阿司匹林”“双嘧达莫”“脑梗死”“TIA”为关键词检索中国知网、万方数据库。以英文关键词“aspirin”“dipyridamole”“cerebral ischemia stroke”“TIA”为关键词检索PUBMED、Cochrane Database of Systematic Reviews、EMBASE，末次检索时间为2013年7月，并对纳入文献的参考文献进行追踪检索。

1.2 文献纳入和排除标准

1.2.1 文献的纳入标准：纳入研究对象均为脑梗死或TIA患者，应用抗血小板预防卒中复发，试验组为联合应用阿司匹林和双嘧达莫，对照组单用阿司匹林，主要观察指标包括卒中复发率、缺血事件发生率、主要出血发生率、病死率。符合上述条件的随机对照试验(RCTs)均被纳入研究。

1.2.2 文献的排除标准：非随机对照研究，观察性研究，试验组为单用阿司匹林、双嘧达莫、或其他抗血小板药物联用，或对照组为空白对照，文献数据不全或无法获得全文均被排除。

1.3 文献质量和评价 根据Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions推荐的文献质量评价标准[8]，对每篇RCT质量进行独立评价：(1)随机序列的产生是否充分；(2)是否分配隐藏；(3)是否采用双盲；(4)是否报道退出或失访及其原因；(5)是否采用意向治疗分析；(6)是否分析基线可比性。根据上述标准，文献质量分3级：A级，完全满足上述标准，发生各种偏移可能性小；B级，部分满足上述标准，发生偏移可能性为中度；C级，完全不满足上述标准，发生偏移可能性大。

1.4 资料提取 仔细阅读纳入研究全文后提取数据，即研究的基本资料，包括样本的入选标准和样本量、研究对象基本资料、分配方法、干预措施、结局的观察指标等。

1.5 统计学分析 采用Revman 5.0软件对提取的纳入文献进行Meta分析。首先采用χ2检验对纳入研究进行异质性分析：若P>0.1，I2<50%，即多个纳入研究具有同质性，则选用固定效应模型分析，统计方法选用Mantel-Haenszel法[9]；若P<0.1，I2≥50%，各研究存在统计学异质性，但无临床异质性或无临床意义，则选用随机效应模型，统计方法选用DerSimonian-Laird法[10]。

2 结 果

2.1 纳入文献 本研究初步检索出相关文献591篇，均为英文文献，浏览文献摘要后选出大致符合纳入标准的全文文献45篇，仔细阅读全文，排除不符合条件者，最终纳入5篇符合标准的RCT文献。

2.2 质量评价 5篇纳入文献的质量评价均为A级，具有评价指标和结果。见表1。

表1 纳入研究质量评价

2.3 研究特征 综合5篇纳入RCTs，共包括8 619例脑梗死或TIA患者，治疗组(联合应用阿司匹林和双嘧达莫，简称AD组)4 315例，对照组(单用阿司匹林，简称A组)4 304例。见表2。

2.4 联用阿司匹林及双嘧达莫在缺血性卒中二级预防中疗效和安全性

2.4.1 卒中复发率：5篇RCTs共8 619例，AD组4 315例，其中卒中复发369例；A组4 304例，卒中复发431例。各研究间无异质性(P=0.17，I2=38%)，选择固定效应模式进行Meta分析，结果显示：AD组卒中复发率低于A组，差异有统计学意义(OR=0.84，95%CI 0.73～0.97，P=0.02)。见图1。

表2 纳入研究特征 (例)

图1 AD组与A组卒中复发率的Meta分析

2.4.2 缺血事件发生率：3篇RCTs共7 329例，AD组3 665例，其中缺血事件发生403例；A组3 664例，缺血事件491例。各研究间无异质性(P=0.21，I2=36%)，选择固定效应模式进行Meta分析，结果显示：AD组卒中缺血事件发生率低于A组，差异有统计学意义(OR=0.80，95%CI 0.69～0.92，P=0.002)。见图2。

图2 AD组与A组缺血事件发生率的Meta分析

2.4.3 主要出血发生率：5篇RCTs共8 619例，AD组4 315例，其中主要出血159例；A组4 304例，主要出血173例。各研究间无异质性(P=0.39，I2=4%)，选择固定效应模式进行Meta分析，结果显示：AD组与A组出血发生率无明显差异(OR=0.91，95%CI 0.73～1.14，P=0.41)。见图3。

图3 AD组与A组主要出血发生率的Meta分析

2.4.4 病死率：5篇RCTs共8 619例，AD组4 315例，其中病死416例；A组4 304例，病死456例。各研究间无异质性(P=0.15，I2=40%)，选择固定效应模式进行Meta分析，结果显示：AD组与A组病死率无明显差异(OR=0.90，95%CI 0.78～1.04，P=0.16)。见图4。

3 讨 论

目前已有多个研究阿司匹林、双嘧达莫联用预防卒中复发的试验，其中：1983年的AICLA研究和1985年的ACCOGS研究显示两药联用并不优于单用阿司匹林[11，12]；1996年Diener等[7]研究显示两药联用明显优于安慰剂；2006年Halkes等[13]研究显示阿司匹林、双嘧达莫优于阿司匹林或双嘧达莫任何一种药物的单用；Bath等[16]研究显示阿司匹林与双嘧达莫联用效果等同于氯吡格雷。2011年在日本完成的JASAP研究显示，阿司匹林与双嘧达莫联用在减少卒中复发方面并不明显优于单用阿司匹林[14]。关于其他抗血小板药物的联用方式，如MATCH研究，结果显示阿司匹林与氯吡格雷联用，在减少卒中复发方面并无明显优势，且长期服用还增加出血事件发生率[17]，所以本研究未纳入此两药联用。

图4 AD组与A组病死率的Meta分析

本Meta分析结果表明：阿司匹林、双嘧达莫联用与单用阿司匹林相比，能显著降低卒中复发率、缺血事件发生率，且当口服抗血小板治疗达1年以上时，主要出血事件发生率无明显差异，但联用在降低病死率方面亦与单用阿司匹林相似。在一些国家，已有指南推荐缓释双嘧达莫+阿司匹林联用作为脑卒中二级预防的有效治疗药物，如2010年AHA/ASA更新的脑梗死或TIA后卒中二级预防推荐阿司匹林、双嘧达莫联用优于单用阿司匹林[18]。然而中国的卒中预防指南并未推荐阿司匹林、双嘧达莫联用作为有脑梗死或TIA病史患者的常规治疗。所以本Meta分析旨在判定阿司匹林、双嘧达莫联用成为卒中预防的另一选择。

5个纳入研究中，2个研究均得出阿司匹林、双嘧达联用优于单用阿司匹林，其卒中复发率、缺血事件发生率均低于后者，且出血事件两者差异不显著[7，13]。3个研究未得出类似结果，可能是由于这些研究样本量较少，权重低导致[11，12，14]。各研究中使用的双嘧达莫剂型不同，其药物效果亦不同，亦能影响研究结果。各研究中阿司匹林、双嘧达莫的用量不同，也能影响研究结果。由于双嘧达莫的头痛不良反应发生率高，患者依从性低，未能完成研究，也能影响结果。因此，尽管本研究得出阿司匹林、双嘧达莫联用优于单用阿司匹林的结果，但未来仍需进行大样本、药物剂型用法规范的临床试验。

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17 Diener HC，Boqpusslavsky J，Brass LM，et al. Aspirin and clopidogrel compared with clopidogrel alone after recent ischaemic stroke or transient ischaemic attack in high-risk patients(MATCH): randomised，double-blind，placebo-controlled trial[J]. Lancent,2004，364(9431): 331-337.

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Meta-analysisofefficacyandsafetyofaspirinanddipyridamoleinthesecondarypreventionofischemicstroke

WEIZhengrong,MEISijing,ZHANGZhaohui.

DepartmentofNeurology,People'sHospitalofWuhanUniversity,Wuhan430060,ChinaCorrespondingauthor:ZHANGZhaohui,E-mail:weizr0106@163.com

ObjectiveTo evaluate the efficacy and safety of combination therapy of aspirin and dipyridamole in secondary prevention of ischemia stroke.MethodsRetrieval PUBMED, Cochrane Database of Systematic Reviews, EMBASE, CNKI, found articles about conducted randomized controlled trials of combination of aspirin and dipyridamole in the secondary prevention of stroke, while the included literature references were screened according to inclusion rigorous screening and exclusion criteria, the study met the inclusion criteria for the use of Revman 5.0Meta-analysis software.ResultsA total of five sub-standard RCT, including 8 619patients with cerebral infarction or TIA, treated group (combination of aspirin and dipyridamole) of 4 315patients, 4 304 cases in the control group (aspirin alone). Meta-analysis showed that: the combination of aspirin and dipyridamole conduct secondary prevention of stroke compared with aspirin alone, significantly reduces the recurrence rate of stroke (OR = 0.84, 95% CI 0.73-0.97,P=0.02) and lack of blood event rate (OR= 0.80, 95% CI 0.69-0.92,P= 0.002), whereas the incidence of major bleeding (OR = 0.91, 95% CI 0.73-1.14,P=0.41) and mortality (OR = 0.90, 95% CI 0.78-1.04,P=0.16) showed no significant difference.ConclusionCompared with aspirin alone, the combination of aspirin and dipyridamole conduct secondary prevention of stroke, can significantly reduce the recurrence rate of stroke and the incidence of ischemic events without increasing the incidence of bleeding and mortality.

Cerebral stroke,ischemic; Aspirin; Dipyridamole; Secondary prevention; Meta-analysis

430060 武汉大学人民医院神经内科

张兆辉，E-mail:weizr0106@163.com

10.3969/ j.issn.1671-6450.2014.02.028

2013-10-15)