乌灵胶囊预防脑梗死后抑郁及认知障碍患者疗效观察

张宸豪，臧艳静，李文贵，陈利明，李鸿萱，李小玲，韩海青，范银平

论著·临床

乌灵胶囊预防脑梗死后抑郁及认知障碍患者疗效观察

张宸豪，臧艳静，李文贵，陈利明，李鸿萱，李小玲，韩海青，范银平

目的观察乌灵胶囊(WL)预防脑梗死后抑郁和认知障碍患者临床疗效。方法脑梗死患者435例随机分为WL组和对照组，在常规治疗基础上，WL组口服WL胶囊3粒，每日3次；对照组口服安慰剂胶囊3粒，每日3次，疗程均6周。分别于治疗前及治疗后1、2、4、6周末及3月末以HAMD、MoCA、NIHSS评分进行评定，并观察抑郁发生情况。结果(1)抑郁发病率：治疗2、4周末，WL组抑郁发病率均低于对照组，但差异无统计学意义(P>0.05)，治疗6周末及3个月末，WL组抑郁发病率均低于对照组，且差异有统计学意义(P<0.05)。(2)HAMD评分：2组治疗后均较治疗前升高(P<0.05)，且WL组2、4、6周末及3个月末均低于对照组(P<0.05)。(3)NIHSS评分：除第1周末外，2组治疗后NIHSS评分均较治疗前下降(P<0.05)，且WL组均优于对照组(P<0.05)。(4)MoCA评分：2组治疗后4、5周末及3个月末MoCA评分均较治疗前升高(P<0.05)，且WL组均高于对照组(P<0.05)。(5)不良反应：2组均未发生严重不良反应。结论乌灵胶囊防治脑梗死后抑郁及认知障碍疗效明显。

乌灵胶囊；预防；脑梗死；抑郁；认知障碍；疗效

脑梗死后抑郁是常见的脑血管病并发症，国外报道其发生率20%～79%[1，2]，国内报道其发生率为35%[3]，严重影响患者的治疗和康复并使其生活质量下降，增加了残障率、病死率。乌灵胶囊(WL)是从我国珍稀药用真菌乌灵中分离获得的纯中药制剂，可调节和平衡中枢神经系统的兴奋和抑制，用于治疗失眠、抑郁等[4，5]。研究表明WL联用氟哌噻吨美利曲辛片(黛力新)、盐酸帕罗西汀、盐酸舍曲林片(左洛复)等抗抑郁药物治疗脑梗死后抑郁，显著改善了MMSE、神经功能缺损[4～7]，WL与阿米替林合用对脑梗死后抑郁有一定防治作用[8]。因此，笔者采用WL预防脑梗死后抑郁及认知障碍，并观察疗效，报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 2012年3月—2013年3月保定市第二医院和涞源县医院诊治脑梗死患者435例，均符合1996年第四届全国脑血管病会议关于脑血管病的诊断标准[9]，并经头CT/ MR证实。按照随机数字表法随机分为WL组、对照组。WL组219例，男115例，女104例，年龄41～70(64.3±5.7)岁；有高血压史156例，糖尿病史82例，冠心病史90例，高血脂史92例；梗死部位：基底节区136例，额叶11例，颞叶10例，顶叶20例，枕叶8例，脑干13例，丘脑9例，大面积脑梗死12例；左侧病灶119例，右侧病灶100例；发病时间4～26(12.3±5.8)h；美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评分5～21(16.98±3.41)分。对照组216例，其中男114例，女102例，年龄38～70(64.2±6.2)岁；有高血压史153例，糖尿病史84例，冠心病史87例，高血脂史93例；梗死部位：基底节区135例, 额叶10例，颞叶11例，顶叶20例，枕叶10例，脑干11例，丘脑8例，大面积脑梗死11例；左侧病灶115例，右侧病灶101例；发病时间2～27(12.1±5.2)h；NIHSS评分4～21(16.41±3.27)分。2组患者性别、年龄、高血压史、糖尿病史、冠心病史、高血脂史、脑梗死后病程、病变部位及NIHSS评分等差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究经医院伦理委员会审查批准，家属及患者知情同意并签署知情同意书。

1.2 选择标准 (1)纳入标准：①年龄38～70岁。②首发脑梗死后1周内，意识清楚，无失语，能配合检查。③ 临床表现符合抑郁状态，抑郁症状为首发。④无脑器质性疾病及精神疾病家族史。⑤无痴呆、双侧耳聋，无严重的心、肺、肝、肾、造血、内分泌系统等疾病。⑥无药物滥用、药物依赖史；治疗前1周内未服用抗抑郁药物，未服用抗癫痫、镇静类、抗帕金森病、抗焦虑药物。⑦无神经衰弱、抑郁症史。⑧无精神疾病史和癫痫史。⑨患者能定期来院随访。(2)排除标准：①有强烈自杀企图或自杀行为；90d内死亡者。②肝、肾功能损害。③不能进行量表评定。④乌灵菌粉过敏史。⑤入组前曾连续使用WL或其他抗抑郁药物。⑥正在使用单胺氧化酶抑制剂。⑦妊娠及哺乳期妇女。⑧正在参加其他临床试验。⑨研究者判断不适合纳入本临床观察的其他情况。

1.3 治疗方法 2组患者入院后均给予脑血管病常规治疗(包括溶栓、抗血小板聚集、稳定斑块、脱水、保护脑细胞、活血化瘀、改善微循环等)和康复治疗，WL组口服WL(浙江佐力药业股份有限公司生产，批号20111121) 3粒，每日3次；对照组口服安慰剂(外观、装量、包装、剂型、批号及用法与WL完全一致，并按随机表编盲，装瓶，瓶签注明以下内容：药品编号、瓶内药物数量、用法、贮存条件和药物提供者等字样)3粒，每日3次；2组均治疗6周。

1.4 观测指标 (1)脑梗死后抑郁：诊断参照《中国精神障碍分类与诊断标准(第3版)》心境障碍(情感性精神障碍)中抑郁发作的诊断要求[10]；采用汉密尔顿抑郁量表(HAMD)17项版本进行评分，总分<8分为无抑郁，8～17分为抑郁状态，>17分确定有抑郁症状，>17～24分为轻度、中度抑郁，>24分为重度抑郁。(2)神经功能：采用美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评定。(3)认知功能：采用蒙特利尔认知评估量表(MoCA)评定。(4)不良反应：记录不良反应，如恶心、呕吐、口干、视力模糊、头晕、体质量增加等。治疗前及治疗后分别检测血常规、肝肾功能、心电图。分别于治疗前及治疗1周、2周、4周、6周、3个月末进行，由受过专门培训的医师进行HAMD、NIHSS、MoCA和不良反应评定，检查结束后，2名评定者独立评分；评价者对患者的分组不知情，调查前经系统培训，并进行预试验。

2 结 果

2.1 脑梗死后抑郁发病率比较 WL组6周末及3月末发病率低于对照组(P<0.05)，而第2、4周末虽低于对照组，但差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

2.2 HAMD评分 2组患者治疗后均较治疗前升高(P<0.05)，WL组2、4、6周末及3个月末均低于对照组(P<0.05)。见表2。

2.3 NIHSS评分 除第1周末外，治疗后2组患者NIHSS评分均较治疗前下降(P<0.05)，WL组2、4、6周末及3月末均低于对照组(P<0.05)，但第1周末差异无统计学意义(P>0.05)，见表3。

2.4 MoCA评分 2组患者于治疗4、6周末及3个月末MoCA评分较治疗前升高(P<0.05)；WL组第4、6周末及3个月末较对照组升高(P<0.05)。见表4。

表1 2组患者不同治疗时间段新发脑梗死后抑郁发病比较 [例(%)]

注：与对照组同时点比较，*P<0.05

表2 2组患者不同治疗时间点HAMD评分比较分)

注：与治疗前比较，*P<0.05；与对照组治疗后同时点比较，#P<0.05

表3 2组患者不同治疗时间点NIHSS评分比较分)

注：与治疗前比较，*P<0.05；与对照组治疗后同时点比较，#P<0.05

表4 2组患者不同治疗时间点MoCA评分比较分)

注：与治疗前比较，*P<0.05；与对照组治疗后同时点比较，#P<0.05

2.5 不良反应 主要不良反应为大便次数增多、口干、四肢少量皮疹、晨起后头晕、睡眠差，WL组5例、对照组4例，继续治疗后消失。治疗后2组血常规、肝肾功能、心电图、血压变化比较差异均无统计学意义(P>0.05)。

3 讨 论

脑梗死后抑郁是发生在脑梗死后的一种复杂情感障碍性疾病，患者由于心理、性格、文化程度、社会等因素，加上难以接受偏瘫、失语、丧失生活能力的现实，而产生情绪低落、悲观失望等[11]。研究发现脑梗死后病灶累及位于脑干的去甲肾上腺素能和5-羟色胺(5-HT)能神经元胞体到达额叶皮质的神经通路，使去甲肾上腺素和5-HT含量减少，导致反应性抑郁状态[12]。国外报道脑梗死后抑郁发生率20%～79%[2]，国内报道为35%[3]，症状多于脑梗死起病后数天出现，本结果显示第1周末出现脑梗死后抑郁，对照组在4、6周末及3个月末发病率最高，与以往报道基本一致[2，3]；从第2周末开始，WL组发病率低于对照组，6周末、3个月末时尤为明显。WL组在6周末后发病率逐渐减少，与WL逐渐发挥治疗作用有关。

WL含有腺苷、多糖、甾醇类、谷氨酸、色氨酸、赖氨酸等19种氨基酸及多种维生素及微量元素等，实验表明乌灵菌粉可能通过调节脑内5-HT水平改善脑梗死后抑郁大鼠行为学改变[13]；药理研究证实，WL不仅能调节大脑中枢兴奋性神经递质谷氨酸和抑制性神经递质γ-氨基丁酸的生物活性，还能增加大脑能量储备，减少能量消耗，对损伤的脑细胞有保护作用[13，14]。本研究显示从第2周末开始WL组HAMD评分低于对照组，6周末、3个月末时尤为明显，WL组6周末后脑梗死后抑郁情况逐渐减轻，与WL充分发挥治疗作用有关。

本结果显示，WL组从第2周末开始NIHSS评分逐渐降低，明显低于对照组，患者神经功能恢复显著好于对照组，与既往研究表明早期抗抑郁治疗能显著提高患者的存活率、改善神经功能缺损症状一致[2，4～6，15]。说明经WL预防治疗后，患者情绪改善，信心增加，主动性增强，能更好地配合治疗，从而提高了机体对各种功能的调节和控制能力，通过脑保护作用、抗抑郁作用促进脑梗死后抑郁患者的神经功能康复。

WL组MoCA评分随着HAMD、NIHSS评分逐渐降低而逐渐升高，说明随着神经功能恢复，生活自理能力逐渐增高，患者认知功能逐渐好转。可能与下列机制有关[13～15]：(1)WL提高血脑屏障对兴奋性神经递质谷氨酸及抑制性神经递质γ-氨基丁酸的通透性，使二者在中枢含量增加。(2)提高谷氨酸脱羧酶活性，提高γ-氨基丁酸受体结合活性，使其脑保护作用增加，从而促进患者神经细胞康复。(3)乌灵菌粉中的多糖能增强机体免疫力、抗疲劳、耐缺氧作用，改善脑代谢、增强脑保护；改善各种记忆障碍，具有益智健脑作用。总之，WL作为防治脑梗死后抑郁的一种有效药物，值得临床上推广应用。但其长期应用疗效及其安全性仍有待进一步观察。

1 Paolucci S.Epidemiology and treatment of post-stroke depression[J]. Neuropsychiatr Dis Treat,2008,4(1):145-154.

2 Lincoln NB，Brinkmann N，Cunningham S，et al.Anxiety and depression after stroke:a 5year follow-up[J].Disabil Rehabil，2012，124(5):309-316.

3 向伟，陆光华，丁宇杰，等. 急性期脑梗死患者抑郁发生情况及相关因素研究[J]. 神经疾病与精神卫生，2011，11 (5) : 443-445.

4 张莉莉，梅健生，张苏莉.乌灵胶囊联合黛力新对脑梗死后抑郁的疗效观察[J].当代医学，2010，16(34)：115-116.

5 向莉，李书剑，胡亚梅.乌灵胶囊联合帕罗西汀治疗卒中后抑郁疗效观察[J].中国实用神经疾病杂志，2011，14(15)：36-38.

6 冉守连，晏昆，林涛，等. 西酞普兰联合乌灵胶囊治疗卒中后抑郁的临床研究[J].齐齐哈尔医学院学报,2012，33(14)：1885-1887.

7 李少梅，林耀波，谭少华.黛力新联用乌灵胶囊治疗脑梗死后抑郁疗效分析[J].中国实用医药，2010，5(17)：149-150.

8 鲍昕，许伟.乌灵胶囊在缺血性脑梗死后抑郁防治中的作用观察[J].西北药学杂志，2011，26(4)：294-295.

9 中华医学会神经科学会.各类脑血管疾病的诊断要点[J].中华神经科杂志，1996，29(6)：379-380.

10 中华医学会精神科分会.中国精神障碍分类与诊断标准第3版(CCMD-3) [M].济南：山东科学技术出版社，2001：87-89.

11 Robinson RG, Jorge RE, Clarence-Smith K, et al.Double-blind treatment of apathy in patients with post stroke depression using nefiracetam[J].J Neuropsychiatry Clin Neurosci，2009,21 (2):144-151.

12 吴潇哲.卒中后抑郁机制与药物治疗[J].天津药学，2012，24(1)：58-60.

13 尹东辉，张晶，刘纯莉.乌灵胶囊的临床应用进展[J].中国新药杂志,2011，20(16)：1530-1533.

14 孙利，谷春华，任君霞，等. 乌灵胶囊治疗轻中度抑郁症的随机对照临床观察[J].中国中医基础医学杂志,2013，19(3)：290-291.

15 马云枝，郑太昌，田亚振，等. 乌灵胶囊治疗缺血性中风后抑郁症的临床研究[J].中医学报，2012，27(165)：205-207.

TherapeuticeffectsofWulingcapsuleonthepreventionofdepressionafterstrokeandcognitivedisorder

ZHANGChenhao*,ZANGYanjing,LIWengui,CHENLiming,LIHongxuan,LIXiaoling,HANHaiqing,FANYinping.

*DepartmentofNeurology,theSecondHospitalofBaoding,HebeiProvince,Baoding071051,ChinaCorrespondingauthor:ZANGYanjing,E-mail:15612290655@163.com

ObjectiveTo observe the curative effects ofWulingcapsule (WL) in preventing depression after cerebral infarction (DCI) and cognitive disorder.MethodsCerebral infarction 435cases were randomly divided into two groups (WL group and control group), based on the conventional treatment, WL group

oral WL capsules, 3 times a day; the control group was treated with placebo capsules, 3 times daily for all six weeks. Before and after treatment with 1st, 2nd, 4th, 6th weekends and at the end of 3 months, HAMD, MoCA, NIHSS score were assessed and observed the occurrence of depression .Results(1) The incidence of depression: Treatment at 2nd, 4th weekend, incidence rates of depression in WL group were lower than the control group, but the difference was not statistically significant (P>0.05), and 6 weeks to 3 months after treatment, incidence rates of depression in WL group lower than the control group, and the difference was statistically significant (P<0.05). (2) HAMD score: 2 groups after treatment increased than before treatment (P<0.05), and in the WL group, at 2nd, 4th, 6th weekend and at the end of 3 months, the score were lower than the control group (P<0.05). (3) NIHSS score: In addition to the first weekend, after treatment, the two groups' NIHSS score decreased than before treatment (P<0.05), and WL groups were better than the control group (P<0.05). (4) MoCA Rating: after treatment, at 4th, 5th weekend and at the end of 3 months, the 2 groups' MoCA scores were elevated before treatment (P<0.05), and WL groups were higher (P<0.05). (5) Adverse reactions: two groups were not found serious adverse reactions.ConclusionIt showed obviously effect ofWulingcapsule on preventing DCI and neurological deficit.

Wulingcapsule; Prevention; Cerebral infarction depression; Cognitive；Disorders; Efficacy

071051 保定市第二医院神经内科(张宸豪、臧艳静、李鸿萱)； 保定市涞源县医院内科(李文贵、陈利明、李小玲、 韩海青、范银平)

臧艳静，E-mail:15612290655@163.com

10.3969/ j.issn.1671-6450.2014.02.009

2013-08-12)