羟苯磺酸钙联合还原型谷胱甘肽治疗早期糖尿病肾病临床研究

刘滇军,刘辉辉,沈建明,田少江,王黎萍,李骏峰

(湖北医药学院附属人民医院,湖北 十堰 442000)

羟苯磺酸钙联合还原型谷胱甘肽治疗早期糖尿病肾病临床研究

刘滇军,刘辉辉,沈建明,田少江,王黎萍,李骏峰

(湖北医药学院附属人民医院,湖北 十堰 442000)

目的 观察羟苯磺酸钙联合还原型谷胱甘肽治疗早期糖尿病肾病(DN)的效果与可能机制。方法 将63例DNⅢ期患者随机分为3组：A组予常规降糖治疗，B组予还原型谷胱甘肽治疗，C组予羟苯磺酸钙联合还原型谷胱甘肽治疗，疗程均为12周，比较3组患者治疗前后24 h尿微量白蛋白排泄量(UAE)、血清一氧化氮(NO)、血浆内皮素(ET)、血清超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)、血肌酐(SCr)、尿素氮(BUN)、空腹血糖(FBG)、餐后2 h血糖(2 hPG)、谷丙转氨酶(ALT)的变化。结果 B组、C组治疗后UAE、NO、ET、氧化应激水平均显著改善(P均<0.05)，且C组上述指标改善较B组更为显著(P均<0.05)；3组治疗前后SCr、BUN、FBG、2 hPG、ALT水平差异均无统计学意义(P均>0.05)。结论 羟苯磺酸钙联合还原型谷胱甘肽可显著降低早期DN患者的UAE，从而延缓早期DN的进展；其机制可能与通过调整机体NO与ET水平、改善机体氧化应激状态有关。

羟苯磺酸钙；还原型谷胱甘肽；糖尿病肾病；一氧化氮；内皮素；氧化应激

当今糖尿病已成为严重威胁人类健康的世界性公共卫生问题，而糖尿病肾病(DN)是糖尿病的主要微血管并发症，也是引起终末期肾病的常见原因。通过采取确实有效的治疗措施来早期干预DN的进展，将为社会节约下宝贵的公共卫生成本。目前国外应用羟苯磺酸钙、还原型谷胱甘肽治疗早期DN的报道较少，本研究比较了二者对早期DN的疗效，并探讨了其可能机制，现报道如下。

1 临床资料

1.1 一般资料 选择2010年1月—2012年12月我院收治的住院并明确诊断的早期DN患者63例，符合1999年WHO糖尿病诊断标准，尿白蛋白排泄率(UAER)20～200 μg/min。排除原发性肾脏疾病及其他继发性肾脏疾病，并除外合并酮症酸中毒、急慢性感染、妊娠、心力衰竭、肿瘤等因素影响。患者均无高血压病史，近1个月内未使用过肾毒性药物、血管紧张素Ⅰ转换酶抑制剂(ACEI)、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)。其中男33例，女30例。将患者随机分为A、B、C 3组，每组21例，3组患者在性别、年龄、糖尿病病程、体质量等方面无显著性差异。

1.2 方法 3组均采取常规降糖治疗，使空腹血糖(FBG)≤7.0 mmol/L，餐后2 h血糖(2 hPG)≤10.0 mmol/L。A组患者仅行常规降糖治疗；B组患者在常规降糖治疗基础上加用还原型谷胱甘肽(阿拓莫兰，重庆药友制药有限责任公司)，住院期间先应用还原型谷胱甘肽注射液(1.8 g，1次/d)治疗2周，出院后再改用还原型谷胱甘肽片(0.4 g，3次/d)口服10周；C组患者在B组基础上加用羟苯磺酸钙胶囊(多贝斯，西安利君制药股份有限公司)(0.5 g，3次/d)。患者均不应用ACEI及ARB。

1.3 观察指标 所有患者分别于治疗前及治疗后第4、8、12周留尿检测24 h尿微量白蛋白排泄量(UAE)，并于治疗前及治疗后第12周采血检测血清一氧化氮(NO)、血浆内皮素(ET)、血清超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)、血肌酐(SCr)、尿素氮(BUN)、FBG、2 hPG、谷丙转氨酶(ALT)水平。UAE、ET、NO、SOD、MDA检测试剂盒均由南京建成生物工程研究所提供，操作方法严格按照说明书进行；其他指标应用美国Beckman CX-5全自动生化分析仪进行检测。

2 结 果

2.1 3组治疗前后UAE比较 治疗前3组UAE均无显著性差异(P均>0.05)。治疗后A组UAE无显著变化(P>0.05)，B组、C组第4周开始明显下降(P均<0.05)，治疗过程中持续下降，至第12周下降最明显(P均<0.01)。与B组比较，C组患者UAE下降更为显著(P<0.05)。见表1。

表1 3组治疗前后UAE比较 h)

注：①与治疗前比较，P<0.05;②与治疗前比较，P<0.01；③与B组比较，P<0.05。

2.2 3组治疗前后NO、ET、氧化应激水平比较 治疗前3组NO、ET、氧化应激水平无显著差异(P均>0.05)。治疗前后A组NO、ET、氧化应激水平无显著变化(P均>0.05)；B组、C组治疗12周后NO、ET、氧化应激水平均显著改善(P均<0.05)，且C组患者上述指标改善较B组更为显著(P均<0.05)。见表2。

表2 3组治疗前后NO、ET、氧化应激水平比较±s)

注：①与治疗前比较，P<0.05；②与B组比较，P<0.05。

2.3 3组治疗前后SCr、BUN、FBG、2 hPG、ALT水平比较 3组治疗前后SCr、BUN、FBG、2 hPG、ALT水平比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。见表3。

表3 3组治疗前后肾功能、血糖、ALT水平比较±s)

2.4 3组不良反应比较 3组治疗过程中均未出现胃肠道反应、皮肤过敏、肝肾功能损害、粒细胞减少等不良反应。

3 讨 论

DN是糖尿病的主要微血管并发症，患者一旦进入临床肾病期，较短时间内即进展至终末期肾病。因此，DN的早期干预治疗非常重要。近年研究表明，蛋白尿既是肾小球滤过膜损伤的标志性产物，也是决定DN预后的关键因素[1]。本研究发现，单用还原型谷胱甘肽、联用羟苯磺酸钙和还原型谷胱甘肽治疗均可显著降低早期DN患者的UAE，且随治疗时间延长，UAE下降更显著；但相较而言，联用组早期DN患者UAE下降更显著。

既然明确了羟苯磺酸钙和还原型谷胱甘肽对早期DN患者疗效显著，那么探讨其可能的治疗机制就有十分重要的指导意义。近年研究表明，由糖尿病代谢紊乱引起的血管内皮功能紊乱不仅对DN微量白蛋白尿的形成发挥重要作用，而且对推动DN微血管病变并最终形成肾小球硬化也发挥关键作用[2]。而有实验研究证实，DN大鼠模型早期肾小球内皮异常增殖，其程度与白蛋白尿的程度密切相关[3]。由此笔者推测，羟苯磺酸钙和还原型谷胱甘肽可能是通过改善DN患者的内皮功能来达到治疗目的。

国外研究结果表明，内皮自身及周围组织产生的血管活性物质的变化可能是内皮功能紊乱的主要因素[4]。由肾小球内皮细胞产生的NO是维持肾小球血管内皮功能的基础，它是由一氧化氮合成酶(NOS)作用于L-精氨酸生成的一种扩血管物质，而ET是一种循环激素，是体内作用最强的缩血管物质之一，对全身血管普遍具有收缩作用。正常生理条件下，NO和ET存在着反馈性调节从而保持相对平衡[5]。在DN早期，eNOS活性下降，NO生成减少，直接导致肾血管扩张能力下降，同时ET基因与蛋白表达增加，促使球后毛细血管收缩，引起肾小球-间质缺血，导致低氧损害，并促进系膜细胞DNA合成和有丝分裂而产生生长增殖作用，导致肾小球毛细血管基底膜增厚及系膜区扩张[6-7]。由此可见，在DN早期，NO与ET的失衡促进了肾小球硬化，从而加速了早期DN的进程。

此外，血管内皮功能损害与DN患者氧化应激水平密切相关，清除氧自由基，改善组织氧化应激状态可能对内皮功能的修复产生重要作用[8]。还原型谷胱甘肽作为谷胱甘肽的主要活性状态，是细胞内主要的抗氧化物。本研究结果表明，还原型谷胱甘肽治疗后患者氧化应激水平降低，NO升高，ET降低，内皮功能得到修复，这和上述研究结果一致。羟苯磺酸钙作为一种血管保护剂，早年动物研究曾证实，它可降低血栓和胶原诱导的血小板聚集和释放反应，升高血小板环磷腺苷水平，增加内皮细胞依赖性血管舒张因子(如NO)合成，具有抗氧化、保护细胞免于细胞内活性氧簇损伤的作用[9-10]。在本研究中，联用羟苯磺酸钙和还原型谷胱甘肽治疗患者NO、ET、氧化应激水平改善较单用还原型谷胱甘肽治疗患者更为显著，原因正在于此。

综上所述，羟苯磺酸钙联合还原型谷胱甘肽治疗可更显著升高早期DN患者血清NO水平，降低血浆ET水平，使NO和ET恢复相对平衡，通过肾血管调节缓解肾小球内“三高”状态；同时更显著降低早期DN患者氧化应激水平，改善患者内皮功能，以此达到更好减少尿蛋白的目的，从而延缓早期DN的进展。而且联合用药未发现明显不良反应，值得临床推广应用。

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李骏峰，E-mail：syrmhnephro@yahoo.com.cn

10.3969/j.issn.1008-8849.2014.35.020

R587.2

B

1008-8849(2014)35-3932-03

2013-11-30