醋酸亮丙瑞林治疗儿童中枢性性早熟的临床分析

丁曙霞+++吴静+++张建萍++俞小梅

[摘要] 目的 探讨醋酸亮丙瑞林治疗儿童中枢性性早熟（CPP）的临床疗效。方法 收集2010年11月～2012年11月我院儿科收治的CPP患儿56例，随机分为观察组与对照组各28例，对照组予口服醋酸甲地孕酮，观察组在此基础上加用醋酸亮丙瑞林缓释剂，比较两组的临床疗效。 结果 两组治疗后的性激素水平、生长指标、子宫及卵巢容积等均获得了不同程度的改善，观察组显著优于对照组（P<0.05）；治疗后观察组的FSH、E2及LH依次为（2.78±0.65） U/L、（10.55±2.29） ng/L、（1.38±0.33） U/L，显著低于对照组的（3.84±0.73） U/L、（14.35±2.69） ng/L、（3.41±0.58）U/L；观察组未见药物相关不良反应，对照组不良反应率为7.1%，两组不良反应率无明显差异（P>0.05）。 结论 醋酸亮丙瑞林用于治疗中枢性性早熟能够有效抑制垂体促性腺激素以及性激素的分泌，延缓骨龄并控制性征的异常发育，疗效显著，不良反应少，值得在临床中推广应用。

[关键词] 中枢性性早熟；儿童；亮丙瑞林；临床疗效

[中图分类号] R725.8[文献标识码] B[文章编号] 1673-9701（2014）16-0047-04

Clinical analysis of leuprolide in treatment of children central precocious puberty

DING Shuxia1 WU Jing2 ZHANG Jianping1 YU Xiaomei1

1.Pediatric Hospital for Women and Children in Ningbo City of Zhejiang Province， Ningbo 315010, China；2.Zhejiang Province Lishui People's Hospital， Lishui 323000, China

[Abstract] Objective To evaluate the clinical efficacy of leuprolide in treatment of children central precocious puberty（CPP）. Methods Fifty-six cases of children CPP admitted to the pediatric in our hospital between November 2010 and 2012 November were collected，Children were randomLy divided into observation group and control group， 28 cases in each group，the control group received oral megestrol acetate，observation group was added with leuprolide based on the control group，the clinical efficacy of the two groups was compared. Results The hormone levels，growth indicators，uterine and ovarian volume in two groups after treatment were all awarded varying degrees of improvement，and these indicators in the observation group were significantly better than the control group（P<0.05）；After treatment，the FSH，E2 and LH of observation group were（2.78±0.65） U/L，（10.55±2.29） ng/L，（1.38±0.33）U/L，significantly lower than the control group （3.84±0.73）U/L，（14.35±2.69） ng/L，（3.41±0.58）U/L; observation group and no drug-related adverse reactions， adverse events in the control group was 7.1% in both groups showed no significant difference in adverse reactions（P>0.05）. Conclusion Leuprolide acetate for the treatment of central precocious puberty can effectively inhibit the secretion of pituitary gonadotropins and sex hormones， bone age delay and controlling symptoms of abnormal development， it has a significant effect and fewer adverse reactions， should be promoted in clinical applications.

[Key words] Central precocious puberty; Child; Leuprolide; Clinical efficacy中枢性性早熟（CPP）是最为常见的一种性早熟类型，主要是因“下丘脑-垂体-性腺”系统功能提前启动引起，主要表现为青春期前即出现第二性征，例如出现腋毛、阴毛、乳房发育、体重及身高迅速增长等[1]。CPP多见于女性患儿，其发生与遗传因素、外界内分泌干扰物接触史、宫内发育环境、营养过剩所致肥胖等因素有关[2]。近年来，随着社会生活水平的不断提高以及生活方式的转变，CPP发病率呈逐年上升趋势，且流行病学研究显示，其发病年龄有提前的趋势。目前，CPP已成为威胁儿童身心健康的重要疾病之一[3]。促性腺激素释放激素拟似物（GnRH）是目前临床公认的治疗CPP最有效的药物。本研究旨在探讨GnRH药物醋酸亮丙瑞林用于治疗CPP的临床疗效及安全性，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2010年11月～2012年1月我院儿科住院治疗的CPP患儿56例，均为女性，年龄5～10岁，平均（6.6±1.5）岁；病程6～30个月，平均（11.9±2.2）个月。均具有乳房发育，根据Tanner乳房发育分期均≥Ⅱ期，其中Ⅱ期23例，Ⅲ期28例，Ⅳ期5例，其中24例（42.9%）肥胖，13例（23.2%）超重。2例经MRI检查显示垂体柄后方以及下丘脑下有肿瘤物。随机将56例患者分为观察组和对照组各28例，对照组口服醋酸甲地孕酮治疗，观察组在对照组基础上增加服用醋酸亮丙瑞林缓释剂，两组患者的体重、年龄、病程等一般资料无显著差异（P＞0.05），具有可比性。

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1.2 入选及排除标准

女性患儿在8岁前即出现无明确病因的第二性征发育，且表现为进行性发育；患儿的骨龄（BA）>实际年龄（CA）2岁；经盆腔B超检查显示，卵巢容积在1 mL以上，且存在多个直径在4 mm以上的卵泡；经GnRH激发试验显示，黄体生成素（LH）>5 IU/L，雌二醇（E2）>38 pmol/L，LH峰值/FSH0.6以上。排除肾上腺、性腺以及中枢神经系统病变引起的非中枢性性早熟以及周围性性早熟。

1.3 方法

对照组予以醋酸甲地孕酮片（由西安德天药业股份有限公司提供，国药准字H20040001），2 mg/次，3次/d。连续用药6个月。观察组在对照组的基础上予以抑那通（注射用醋酸亮丙瑞林微球，由日本武田药品工业株式会社提供，BH20030109）皮下注射，初始剂量按照90 μg/kg给药，1次/月，用药3个月后根据患儿的反应将剂量调整为（60~80）μg/kg。

1.4 观察指标

治疗后1年内，每月由专人测量并且记录患儿的性征、身高、卵巢变化。每半年进行一次骨龄、性激素以及盆腔B超检查。其中，身高由同一测量工具进行测量，连续测量3次取平均值；卵巢变化主要以B超检查测量并且计算卵巢的体积，观察卵泡的数量以及大小；性征变化主要观察乳房的大小以及Tanner分期；骨龄评价按照CHN法进行，拍摄患儿的左手正位片，并由放射科具有丰富临床经验的医生进行评测；性激素测定：抽取静脉血2 mL，测定血清黄体生成素（LH）、雌二醇（E2）、卵泡刺激素（FSH）。

1.5 统计学分析

数据以统计学软件SPSS18.0进行分析，以（x±s）表示计量资料，组间比较行t检验；以率（%）表示计数资料，组间比较行χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗前后性激素水平比较

两组治疗前FSH、E2及LH比较无明显差异（t=0.634、0.543、1.558，P>0.05），治疗后观察组的FSH、E2及LH水平均显著降低（t=6.048、15.343、19.031，P<0.05），而对照组仅E2显著降低（t=10.439，P<0.05），其FSH及LH无明显变化（t=0.819、0.748，P>0.05），观察组FSH、E2及LH显著低于对照组（t=5.738、5.692、16.097，P<0.05），见表1。

表1 两组治疗前后性激素水平比较（x±s，n=28）

2.2 两组治疗前后子宫及卵巢容积大小比较

治疗前，两组患儿的子宫以及卵巢大小无明显差异（t= 0.176、0.453、0.383，P>0.05），结束治疗后，两组子宫卵巢大小均有所改善，观察组显著减小（t=2.941、5.191、5.275，P<0.05），并处于正常水平，两组比较差异有统计学意义（t=2.813、4.384、3.831，P<0.05）。见表2。

表2 两组治疗前后子宫及卵巢容积大小比较（x±s，cm2，n=28）

2.3两组治疗前后生长指标比较

两组治疗前各身高、体重、生长速度、骨龄及BA/CA值均无明显差异（t=0.507、0.918、0.380、0.412、0.665，P>0.05），治疗后对照组身高及体重无明显变化（t=1.122、0.736，P>0.05），观察组生长速度、骨龄及BA/CA值显著降低（t=6.051、4.001、2.174，P＜0.05），观察组与对照组比较差异有统计学意义（t=4.774、2.446、8.817、3.904、4.207，P<0.05），见表3。

表3 两组治疗前后生长指标比较（x±s，n=28）

2.4 两组不良反应比较

观察组未见药物相关不良反应，对照组出现轻度头昏1例，出汗1例，不良反应率为7.1%（2/28），两组不良反应率无明显差异（χ2=2.433，P>0.05）。

3 讨论

3.1 CPP流行病学分析及临床诊断

儿童性早熟主要是指男孩在9岁以前、女孩在8岁以前出现性发育征象，主要分为真性早熟（CPP）以及假性早熟（外周性或非促性腺素依赖性，CIPP）[4]。其中，CPP主要是由于“下丘脑-垂体-性腺”系统功能提前发动引起，多见于女童，本组患儿均为女童[5]。因性激素提前作用，可引起儿童过度生长，患儿骨骼提前成熟，引起成年身材矮小。此外，女童提前初潮也将影响其精神、心理及生活质量，不利于儿童的生长发育以及心理健康[6]。儿童性早熟的病因较多，主要可分为器质性和特发性两类。临床研究显示，约有80%~90%的CPP患儿属于特发性，本组96.6%为特发性CPP。关于特发性CPP的病因，目前尚不完全明确，主要认为与遗传、环境因素以及营养状况等有关[7]。本组患儿营养状况较好，24例（42.9%）肥胖，13例（23.2%）超重，提示青春期提前发动与营养状态有密切关系。2例器质性CPP患儿病情进展迅速，骨龄超过实际年龄的3岁，故认为对于病情进展迅速、明显骨龄超前，特别是年龄在6岁以下的患儿，应及时进行MRI下丘脑检查，以及时排除发生器质性病变的可能。女性CPP患儿多常表现为乳房提前发育，Tanner分期均不低于Ⅱ期[8]。本组患儿均≥Ⅱ期。此外，患儿多具有子宫及卵巢明显增大。故在临床筛查、诊断CPP时，应充分询问患儿的生长发育史、发育年龄、父母身高以及生活饮食习惯等，全面检测患儿的身高、体重、血清性激素水平，并经骨盆B超观察子宫及卵巢是否有病变，计算子宫及卵巢大小等，以确保准确诊断[9，10]。

3.2 CPP的临床治疗

对于CPP的临床治疗，近期目标主要是延缓骨龄，减缓或抑制患儿第二性征程度的速度和程度，积极预防过早月经初潮，并控制潜在病因。而长期目标则是改善患儿的终年身高，并恢复其符合实际生活年龄的行为及心理状态[11]。对于具有器质性病变的患儿，通常予以针对病因治疗，例如对于颅内肿瘤患儿应实施放疗、化疗或手术治疗等，对于脑积水患儿则应实施引流减压治疗。部分患儿在消除原发病因以后，性征能够逆转至正常状态。而对于甲状腺功能减退引起的CPP则应采用甲状腺激素进行替代治疗[12]。通常发育期较早者，可使其性征逐渐消退。

相关研究资料显示，醋酸甲地孕酮能够对下丘脑产生负反馈作用，从而抑制体内垂体促性先激素的释放，抑制卵泡的成熟，最终抑制排卵而实现治疗目的[13]。本研究结果亦显示，对照组患儿应用醋酸甲地孕酮治疗后，虽然子宫卵巢大小及生长指标均有所改善，但改善并不明显，患儿的骨龄、BA/CA值、生长速度等均无显著改善，血清激素中除E2显著显著降低外，其余指标均无明显变化，提示醋酸甲地孕酮具有一定的疗效，但无法改善患儿的最终身高，且存在继发性肾上腺皮质功能抑制等不良反应，与相关研究报道结果一致[14]。

目前，临床认为GnRH是治疗CPP最有效的药物，其能够对GnRH受体产生持续性作用，并在体内产生受体，对下丘脑功能进行调节，从而使GnRH的敏感性丧失，抑制FSH及LH的分泌，进而减少E2的合成和分泌，消除过早第二性征，最终抑制患儿的青春期进展，还可延缓骨骼的成熟，并提高患儿的最终身高[15]。醋酸亮丙瑞林以及曲普瑞林是目前临床应用较多的GnRH药物，本研究应用注射醋酸亮丙瑞林微球进行治疗，取得了较为满意的疗效[16]。该药属于一种新型的GnRH药物，为LHRH类似物，在注射4周之内即可缓慢地释放出LHRH。而LHRH主要对腺垂体作用，大剂量应用后初期可引起FSH以及LH一过性地增多，在后期可引起垂体的敏感性降低，从而减少FSH、LH等性激素的分泌。停止应用该药后，患儿的性腺以及垂体功能均能够迅速恢复至正常水平[17]。本研究将醋酸亮丙瑞林与醋酸甲地孕酮联合应用，醋酸亮丙瑞林的初始剂量为90μg/（kg·月），连续用药3次后以（60~80）μg/（kg·月）维持治疗，用药量较相关研究报道有所降低，这不仅有利于减少用药对患儿的不良影响，还可减少医疗费用。研究结果显示，观察组患儿的第二性征得到明显抑制，卵巢、子宫体积缩小，乳房回缩，复查血清性激素水平显示，LH、FSH及E2均显著降低并接近正常水平。此外，患儿生长速度明显减缓，骨龄增长速度也显著抑制，治疗过程中未见明显的不良反应。且比较研究显示，观察组在性脊髓水平、子宫及卵巢大小、生长指标改善情况方面，均显著优于对照组。

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综上所述，对儿童CPP应用注射用醋酸亮丙瑞林微球进行治疗，可有效减缓或者抑制CPP患儿的第二性征过早发育，并延缓患儿的骨龄增长速度，有效改善最终身高，疗效显著，具有较高的经济学价值，值得临床推广应用。

[参考文献]

[1]朱顺叶，杜敏联，林爱华，等. 单纯性乳房早发育向完全性中枢性性早熟转化的相关因素分析[J]. 中国实用儿科杂志，2008，23（3）：174-176.

[2]倪继红，肖园，王伟，等. GnRHa治疗女性中枢性性早熟疗效及不良反应观察[J]. 临床儿科杂志，2010，28（4）：384-387.

[3]Lee，H.S.，Park，H.K.，Ko，JH，et al. Utility of basal luteinizing hormone levels for detecting central precocious puberty in girls[J]. Hormone and Metabolic Research，2012，44（11）：851-854.

[4]谢坚，王文英，余静，等. 国产注射用缓释醋酸亮丙瑞林治疗中枢性性早熟疗效观察[J]. 中国热带医学，2013， 13（7）：872-874.

[5]赵迎春，刘姝嫔，黄书妹，等. 458例注射抑那通治疗中枢性性早熟儿童的护理[J]. 实用临床医药杂志，2012， 16（14）：77-78.

[6]Silvano Bertelloni，Dick Mul. Treatment of central precocious puberty by GnRH analogs： long-term outcome in men[J]. Asian Journal of Andrology，2008，10（4）：525-534.

[7]马晓宇，倪继红，刘玥隽，等. 女童特发性中枢性性早熟及正常女性青春发育各期血浆kisspeptin水平研究[J]. 中华内分泌代谢杂志，2011，27（1）：36-39.

[8]徐雯，刘孟渊，邱志文，等. 特发性中枢性性早熟女童血清瘦素和胰岛素样生长因子-1的变化[J]. 广东医学，2010， 31（7）：863-864.

[9]杜敏联. 如何把握中枢性性早熟诊断和治疗中的核心问题[J]. 中华儿科杂志，2009，47（6）：433-435.

[10]李雪雅. 特发性中枢性性早熟患儿应用达菲林的护理[J]. 护理实践与研究，2013，10（20）：48-49.

[11]Park，HK，Lee，HS，Ko，J H，et al. The effect of gonadotr ophin-releasing hormone agonist treatment over 3 years on bone mineral density and body composition in girls with central precocious puberty[J]. Clinical Endocrinology，2012，77（5）：743-748.

[12]孙丽英，于秋爽，胡晓阳，等. 龟贞地黄饮对性早熟大鼠性腺发育的影响[J]. 中医药信息，2013，30（1）：21-23.

[13]苏喆，杜敏联，李燕虹，等. GnRHa治疗对特发性中枢性性早熟女童肾上腺功能初现的影响[J]. 中华内分泌代谢杂志，2011，27（4）：283-286.

[14]刘婧，涂家生. 醋酸亮丙瑞林的临床应用和制剂研究进展[J]. 药学与临床研究，2009，17（4）：309-315.

[15]董关萍，梁黎，王秀敏，等. 中枢性性早熟女童血清性激素结合蛋白水平的变化[J]. 实用儿科临床杂志，2011， 26（8）：577-578.

[16]陈秋莉，马华梅，李燕虹，等. 促性腺激素释放激素类似物改善中枢性性早熟和快速进展型早发育女孩成年身高：单中心15年102例病例追踪研究[J]. 中华内分泌代谢杂志，2013，29（3）：236-240.

[17]王爱萍. 曲普瑞林治疗女童特发性中枢性性早熟52例[J]. 中国药业，2013，22（9）：59-60.

（收稿日期：2013-12-10）

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