3β,5α-二羟基-16-孕甾烯-6,20-二酮-3-糠酸酯的合成

(东华大学化学化工与生物工程学院生态纺织教育部重点实验室，上海 201620)

(东华大学化学化工与生物工程学院生态纺织教育部重点实验室，上海 201620)

以妊娠双烯醇酮醋酸酯和糠酸为原料，经环氧化、开环、水解和酯化4步反应合成了新化合物——3β-羟基孕甾烯酮糠酸酯，其结构经1H NMR，13C NMR，IR和MS表征。

妊娠双烯醇酮醋酸酯；孕甾烯酮；糠酸酯；酯化；合成

本课题组曾对多种甾体化合物进行了研究［1，15-17］。在此基础上，本文以1为原料，经C-5位双键环氧化、开环、C-3位乙酰基水解及酯化反应，合成了一个新化合物——3β-羟基孕甾烯酮糠酸酯(5，Scheme 1)，其结构经1H NMR，13C NMR，IR和MS表征。

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

XT-4型双目显微熔点仪(温度未校正)；Avance 400型核磁共振仪(CDCl3为溶剂，TMS为内标)；Nicolet-338型傅里叶变换红外光谱仪(KBr压片)；Agilent6000LC-MS型液质联用仪(ESI，positive mode，70 amu～1000 amu)；DF-101S型集热式恒温加热磁力搅拌器；RV 10 basic V型数显立式旋转蒸发仪。

Scheme 1

所用试剂均为分析纯，中国医药集团上海化学试剂公司，未经进一步纯化处理直接使用。

1.2 合成

(1)5，6-α-环氧-16-孕甾烯-20-酮-3β-乙酸酯(2)的合成

在反应瓶中加入1 2.0 g(5.64 mmol)，间氯过氧化苯甲酸(p-CPBA)3.24 g(18.77 mmol)和三氯甲烷70 mL，搅拌下于室温反应20 min。倒入亚硫酸氢钠(2.0 g)的饱和碳酸氢钠(120 mL)溶液中，充分搅拌(中和未反应的过氧化物)直至没有气泡产生为止。用三氯甲烷(3×20 mL)萃取，合并萃取液，用水(30 mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得淡黄色固体，用甲醇重结晶得白色针状固体2 2.0 g，产率96%，m.p.170℃ ～172℃(170℃ ～172℃［18］)。

(2)5α-羟基-16-孕甾烯-6，20-二酮-3β-乙酸酯(3)的合成

解淀粉芽孢杆菌是枯草芽孢杆菌的一个亚种，该亚种DNA中G+C含量、DNA-DNA杂交（仅有15%相同）以及产α-淀粉酶能力均与枯草芽孢杆菌有较大差异，故将该亚种升格为单独的菌种，命名为解淀粉芽孢杆菌。解淀粉芽孢杆菌在代谢过程中能够产生大量的酶类[1]，尤其是α-淀粉酶[2]；大量蛋白类[3]、脂肽类[4-5]抑菌物质；以及有免疫、抗氧化作用的活性物质，故而受到了国内外的广泛关注。

在反应瓶中加入2 1.58 g(4.24 mmol)和丙酮70 mL，搅拌下于0℃滴加CrO3(1.70 g)的水(9 mL)溶液(A)，滴毕(10 min)，升温至25℃，再滴加A，滴毕(10 min)，反应5 min。倒入180 mL水(稀释、沉淀［18］)中，静置分层(下层为褐色液体，上层为橘黄色乳液)。过滤，滤饼用水(5×30 mL)洗涤至橘黄色褪去颜色变淡，于70℃干燥后用甲醇重结晶得暗白色固体3 0.75 g，产率76%，m.p.243℃ ～245℃(244℃ ～245℃［18］)。

(3)3β，5α-二羟基-16-孕甾烯-6，20-二酮(4)的合成

在反应瓶中加入3 0.45 g(1.16 mmol)和甲醇20 mL，搅拌使其溶解得无色透明状溶液，加入1.6%KOH水(20 mL)溶液(变为白色乳浊液)。搅拌下于30℃反应2 h。静置分层，分液，下层(白色乳状层)减压蒸除甲醇，剩余乳状液体倒入冷水中，抽滤，滤饼用冷水(3×10 mL)洗涤，于70℃干燥得白色固体4 0.35 g，产率88%，m.p.194℃ ～196℃(193℃ ～195℃［19］)。

(4)5的合成

在反应瓶中加入4 0.15 g(0.433 mmol)，糠酸0.19 g(1.73 mmol)，二环己基碳二亚胺(DCC) 0.17 g(0.8 mmol)，对二甲氨基吡啶(DMAP)0.1 g (0.8 mmol)和二氯甲烷20 mL，搅拌下于室温反应3 h。倒入35 mL冰水中，用三氯甲烷(3×20 mL)萃取，合并萃取液，用水(3×20 mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除三氯甲烷后经硅胶柱层析［洗脱剂:V(乙酸乙酯)∶V(石油醚)=1∶5］纯化得白色粉末5 0.14 g，产率75%，m.p.179℃～182℃；1H NMR δ:0.87～0.89(m，5H)，1.02(s，1H)，1.21～1.31(m，4H)，1.34～1.42(m，2H)，1.53～1.62(m，2H)，1.70～1.87(m，3H)，1.92～2.07(m，6H)，2.11～2.18(m，1H)，2.24～2.32(m，2H)，2.84～2.90(m，1H)，5.31 (s，1H)，6.50(s，1H)，6.69(s，1H)，7.15(s，1H)，7.57(s，1H)；13C NMR δ:13.96，15.80，21.16，24.90，27.11，29.48，31.90，32.61，34.36，35.57，41.47，42.66，44.58，46.73，55.98，71.33，80.53，111.79，117.93，143.79， 144.81，146.29，155.15，158.41，196.61，211.40；IR ν:3 444，2 925，1 709，1 641，1 475 cm-1；LCMS m/z:440［M+］。

2 结果与讨论

2.1 合成

(1)2的合成

在2的合成中，用p-CPBA为氧化剂对1进行环氧化时，反应速度很快，在15 min～20 min内即反应完全，无需文献［18］方法的30 min。在后处理中和过程中，必须充分搅拌至没有气泡产生为止，否则原料难以除净，进入到下步反应中会导致副反应的发生。

(2)4的合成

文献［19］方法合成4是由2的类似物(3-OH)经过高氯酸氧化而得，收率76%。本文采用3在碱性条件下水解生成4，收率88%。

(3)5的合成

在5的合成中，为了验证4的5-位羟基难以发生酯化反应，尝试在3水解前先对其进行酯化反应(反应条件与4的酯化反应条件相同)，反应8 h后仍不见新产物产生，因而证明5-位羟基很难进行酯化反应。主要原因是5-位羟基能够与邻近的羰基形成分子内氢键，因而极大地降低其反应活性。因此4发生酯化反应时，只生成3-位羟基酯化产物5，而无5-位羟基酯化产物生成。

2.2 表征

5的1H NMR分析结果表明，6.69处有一个单峰，归属5-位羟基上的氢质子，该氢质子是由于受6-位羰基氧原子的影响易形成氢键，导致化学位移向低场移动。5的13C NMR，IR及LC-MS分析与其结构吻合。

3 结论

3β-羟基-孕甾-5，16-二烯-20-酮-3-醋酸酯经间氯过氧化苯甲酸环氧化、三氧化铬氧化开环、碱性水解和糠酸酯化4步反应，合成了新化合物3β-羟基孕甾烯酮糠酸酯(5)，总收率48%。5在5α还原酶抑制剂、抗雄性激素以及抗氧化方面具有良好的活性，可作为合成甾体药物的中间体，也可能成为一个有效的先导化合物，有关其抑菌活性、抗氧化性和细胞毒性等生物活性的测定正在进行中。

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3β，5α-二羟基-16-孕甾烯-6，20-二酮-3-糠酸酯的合成*

王宇龙，李洪启，于 辉，杨茜茜

Synthesis of 3β，5α-Dihydroxy-16-pregnene-6，20-dione-3-furoate

WANG Yu-long， LI Hong-qi， YU Hui， YANG Qian-qian
(Key Laboratory of Science＆Technology of Eco-Textile，Ministry of Education，College of Chemistry，Chemical Engineering and Biotechnology，Donghua University，Shanghai 201620，China)

A new steroid，3β，5α-dihydroxy-16-pregnene-6，20-dione-3-furoate，was synthesized by epoxidation，ring-opening，hydrolysis and esterification reaction with 16-dehydropregnenolone acetate and furoic acid as the starting materials.The structures were characterized by1H NMR，13C NMR，IR and MS.

16-dehydropregnenolone acetate；pregnenolone；furoate；esterification；synthesis

O629.2

A

1005-1511(2014)01-0060-03

2012-12-03；

2013-11-01

中央高校基本科研业务费专项资金资助项目

王宇龙(1988-)，男，汉族，山东即墨人，硕士研究生，主要从事有机合成的研究。

李洪启，博士，副研究员，Tel.021-67792594，E-mail:hongqili@dhu.edu.cn