从疗效判断的变化看多发性骨髓瘤治疗策略的演进*

张翼鷟 王亚非

从疗效判断的变化看多发性骨髓瘤治疗策略的演进*

张翼鷟 王亚非

张翼鷟 教授，主任医师，硕士生导师。现任天津医科大学肿瘤医院血液科及移植病房主任，中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会常委，天津市抗癌协会血液肿瘤专业委员会副主任委员，中国生物技术临床应用委员会委员，国家自然基金评审专家，天津市临床医疗技术准入评审专家，《中国肿瘤临床》、《中国实验血液学杂志》等期刊编委。长期致力于血液肿瘤的临床和转化医学研究，率先在全国大型肿瘤专科医院建立了拥有规范化临床诊疗的血液病中心，建立和规范了一系列涵盖多学科综合诊疗的血液病诊疗体系。在造血干细胞移植治疗血液系统恶性肿瘤、实体瘤及自身免疫性疾病等方面也具有丰富的经验。对分子靶向药物、肿瘤信号通路调节药物等用于急性白血病、恶性淋巴瘤、多发性骨髓瘤等有较为深入的研究。近年来主持国家自然基金面上项目2项，主持和参与血液肿瘤相关省部级研究项目10余项，发表中英文论著70余篇，参编多部中英文专著。

多发性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）在整个血液系统恶性肿瘤研究中进展迅速。其疗效判断标准的持续变化间接证明了这一点。伴随着检测方法的改进和新型药物的上市，MM的完全缓解（completely response，CR）标准正朝着“微观”和“宏观”两个方向发展。相应地也推动了MM治疗策略、治疗理念的不断发展、不断完善。反过来，治疗策略的演进也必将带来缓解深度、广度的进一步提高。这两者的互动推动了整个MM研究的发展。在这一发展的过程中，不断有新的问题产生，这需要更多的临床研究来回答。但不可否认的是MM的整体治疗策略的轮廓越来越清晰。特别需要强调的是，中国医师的相关知识主要来自国外文献，如何结合国情做出具有自己独立思考的选择非常重要。

多发性骨髓瘤 疗效判断 治疗策略

目前为止，多发性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）的疗效判断标准复杂多变而繁琐，自美国的国立癌症研究院于1968年制定的第一个标准到2011年国际骨髓瘤工作组（international myeloma work group，IMWG）的最新标准，在40余年中MM的疗效判断标准经历了十几个不同版本；说其繁琐是因为，目前MM的疗效标准包括：严格的完全缓解（Stringent completely response，sCR）、完全缓解（completely response，CR）、接近CR（near CR，nCR）、非常好的部分缓解（very good partly response，VGPR）、部分缓解（partial response，PR）、微小缓解（minor response，MR）、疾病稳定（stable disease，SD）及疾病进展（progressive disease，PD）共计7项之多［1-2］。尚不包括最近提出来的所谓免疫学CR和分子生物学CR。事实上，MM疗效判断标准的变化只是外在现象，推动这一变化的内在动力在于近年来MM整体治疗策略的不断更新。通过对MM疗效标准的梳理将有助于深入理解MM治疗的策略。

1 CR的标准在朝着“微观”和“宏观”两个方向发展

在自体干细胞移植（Autologous stem cell transplantation，ASCT）广泛开展和新型药物出现之前，以MP（马法兰+强的松）、VAD（长春新碱+阿霉素+地塞米松）为代表的传统方案治疗的MM患者获得CR的概率一般不超过5%。以至于当时MM的疗效缺乏CR的概念。随着上个世纪八十年代开始出现的大剂量化疗联合ASCT使CR成为可能。所以有趣的是MM的第一个CR标准是由国际上最著名的三个干细胞移植中心（EBMT、IBMTR及ABMTR）联合制定的，即EBMT1998标准。此后，国际骨髓瘤工作组（international myeloma work group，IMWG）又分别于2006年、2009年和2011年分别发布或修订了自己的MM疗效判断标准［2-4］。EBMT和IMWG两个标准是目前国际上最权威也被大家广泛接受的MM的疗效判断标准。我国2011年和2013年发布的MM中国专家指南同时接受这两个标准［5-6］。

在历次MM疗效判断标准的修订中变化最大的就是关于CR的定义。在EBMT 1998年的CR标准中主要强调的是通过免疫固定电泳（immunofixation electrophoresis，IFEP）不能发现单克隆球蛋白（M蛋白），以及骨髓中浆细胞低于5%。而到了IMWG2006标准中首次出现了sCR。其在CR的基础上突出强调了骨髓中剩余的浆细胞必须通过免疫组织化学或流式细胞术的方法确定恶性浆细胞，同时强调通过检测血清游离轻链（free light chains，FLCs）比例这一更加敏感的方法证明无M蛋白的存在。可以看出sCR的标准更加强调了“质”而不仅仅是“量”。这一点与MM诊断标准的变化异曲同工：在WHO2008版的MM诊断标准中，若能证明是恶性浆细胞分泌了M蛋白并导致终末脏器损伤即可确诊MM，至于球蛋白和浆细胞的数量并不重要。到了IMWG2011版标准中，更是提出了免疫表型CR和分子生物学CR的概念，前者是指用至少四色标记的流式细胞仪检测不少于106个骨髓单个核细胞未发现克隆性浆细胞；后者是指多聚酶链反应（polymerase chain reaction，PCR）检测不到恶性浆细胞。传统意义的CR的敏感性在10-2左右，而到了免疫表型或分子生物学水平CR的敏感性则达到了10-6～10-5。MM的CR标准逐渐从细胞水平和蛋白水平过渡到了分子水平，重现了上个世纪慢性粒细胞白血病（chronic myeloid leukemia，CML）所经历的从血液学CR、细胞遗传学CR再到分子遗传学CR的发展历程。

在“微观”上CR的定义越来越严苛的同时，人们越来越重视“宏观”上的CR。尽管最早的CR标准中就强调了无髓外病变（extramedullary plasmacytoma，EMP）。但限于影像学技术的发展，当时的检测方法仅为普通X线。国内外均有资料提示近年来MM的EMP的发生率是逐渐提高的［7］，这不能不说与近年来影像技术尤其是CT、核磁共振（MRI）及正电子发射断层扫描（Positron Emission Tomography，PET）-CT的发展及其在MM患者中的广泛应用有关，尤其是PET-CT在MM早期诊断（包括单纯髓外病灶复发）、分期、残留检测方面具有独特的优势。有资料显示，ASCT后3个月持续PET-CR者其4年OS明显高于PET持续阳性者［8］。因此我们有理由推测，在不久的将来CR的标准中关于EMP的鉴定将有更加严格的影像学技术的要求，如必须行CT、MRI甚至PET-CT复查［非霍奇金淋巴瘤（NHL）中CR标准从2007年开始要求必须行PET-CT检查］。

2 对CR的临床意义的理解促进MM治疗策略的演进

CR的临床意义不仅是用于判断疗效，更重要的是用于指导治疗。在MM无法获得CR的时代，人们发现缓解程度与总生存（overall survive，OS）间没有相关性，而获得平台期与OS相关。因此，当时认为MM的治疗目标是追求疾病稳定。但从2000年左右随着免疫调节剂（Immunomodulatory drug，IMD）如沙利度胺（thalidomide，Thal）和雷利度胺（lenalidomide，Len）、蛋白酶体抑制剂（proteasome inhibitor，PI）如硼替佐米（bortezomib，Bor）的出现及其与ASCT的联合应用，MM的的5年生存率从1998～2002年间的32.8%提高到2003～2006年间的40.3%［9］。尽管整体上MM疗效的提高在年轻患者中更加明显［10］。但由于老年患者不适宜ASCT，新药是其获得CR唯一的机会，从这个角度讲新型药物对老年患者意义更大。

大量资料显示提高缓解深度有利于延长OS，但近两年有人对这一观点提出了反对意见［11-12］。其中一个理由是，TT2研究结果显示CR患者一旦失去CR同样预后很差，而有些患者仅仅达到VGPR，如果能够长期保持这一疗效也可以长期生存。对于这种情况而言，我们认为追求一时的CR是不够的，需要追求持续的CR，但不能因此否定CR的价值。还有一个更常见的理由是，大量资料显示CR的预后价值更多的体现在高危组患者。而对于标危组尤其是老年不适合做移植的患者，一味追求CR将让患者承受严重的不良反应而得不偿失。于是近年来人们对原有观点进行了修订，具有代表性的是Mayo Clinic最新的mSMART指南强调对于高危组追求CR，而对于标危组追求疾病的控制［13］。事实上，这并非从根本上否定CR的意义，而是强调了针对不同预后患者的分层治疗。

不同的人群追求不同的治疗目标、采取不同的治疗策略，其根本原因在于MM不是单纯一种疾病［14］。类似于被归为侵袭性淋巴瘤的套细胞淋巴瘤（mantle cell lymphoma，MCL）中有10%～15%的患者表现为惰性过程，无需积极治疗即可获得长期生存。MM同样也是具有不同发病机制、不同自然病程的一组疾病。其中高危MM可以被看做侵袭性NHL：在其体质能够耐受的前期下，尽量采用积极的治疗方法追求最大程度CR（包括“微观”CR和“宏观”CR），并尽量保持CR状态（母细胞淋巴瘤亦应追求CR）；而对于低危MM尤其伴高龄者可看做惰性淋巴瘤：能达到CR最好，若追求CR所付代价太大则需权衡利弊采取相对缓和的治疗方案（不需要以CR为滤泡淋巴瘤治疗目的）。

3 对于MM整体治疗策略的认识

在MM整体治疗策略中目前有些观点大家比较一致，比如，MM应该根据预后判断体系进行个体化分层治疗；MM患者整体治疗流程包括诱导、巩固、维持等阶段，即使在新药时代ASCT的地位仍不可替代［9，15-16］。

但同时还有更多的细节是未知的。第一，最佳预后分层体系是什么。目前多认为MM的预后判断指标包括宿主因素特点如患者年龄、肾功能；肿瘤负荷如DS分期、β2微球蛋白（β2-MMG）等；肿瘤的细胞或分子遗传学特点如del17p、t（4；14）等。但目前尚缺乏统一公认的积分系统能综合上述所有预后因素。第二，最佳诱导方案是什么。在大量的三期随机对照研究工作的基础上，目前普遍认为MM的治疗药物组合应该含新型药物（如PI或IMiD）、糖皮质激素、化疗药物。上述药物组合中三药联合如BCD（Bor+环磷酰胺+地塞米松）方案优于两药如BD（Bor+地塞米松）方案，但除了极高危组（如伴EMP或浆细胞白血病）外，四药联合如BRCD（Bor+Len+环磷酰胺+地塞米松）方案并不优于三药方案如BCD（Bor+环磷酰胺+地塞米松）、BRD（Bor+Len+地塞米松）［15-16］。但三药组合中BCD、BRD究竟哪一个最好还需要进一步验证。第三，ASCT应该作为缓解后的巩固治疗，还是复发后的挽救治疗。这个问题在新药时代尤为突出。此外，最佳预处理方案是什么。新型药物与大剂量马法兰是否具有协同作用。第四，关于巩固治疗。基于美国小石城的total therapy（TT）系列研究证明了巩固治疗在MM整体治疗中的价值。问题是究竟哪些患者需要巩固治疗，最佳巩固治疗的方案、强度及其目标是什么。第五，关于维持治疗。糖皮质激素、化疗及干扰素早被否定，Thal因为其毒性无法长期应用。余下可选择的药物中Len和Bor的最佳剂量和疗程如何把握。

令人“沮丧”的是，以上所有问题都是以特定的治疗方案为背景提出的。伴随着新型药物如新一代PI（Carfilzomib、Ixazomib等）、IMiDs（Pamalidomide等）、单克隆抗体（Daratumumab、BHQ880等）、信号传导抑制剂（Vantage、Rocilinostat、Dinaciclib等）大量涌现，由不同药物排列组合形成的新的化疗方案的数量更为巨大。

4 国内状况

需要强调的是，中国医生在临床实践中必须有自己独立的思考。目前，有关MM治疗策略均建立在国外临床研究的基础上。除了不同人种间可能存在体质上的差异，单是与国外不同的医疗费用支付方式就决定了中国医生不能完全照搬国外的指南。比如针对ASCT时机的争论，笔者认为，如果一定等到复发之后再做ASCT，一方面很多患者身体状态可能无法耐受ASCT。更重要的是很多患者此时经济上已无力承担ASCT的费用。这一点非常类似在格列卫的时代，绝大多数中国CML患者无力承担格列卫耐药后再行异基因移植的费用一样。因此，对于中国MM患者ASCT作为巩固治疗可能更符合国情。

此外，与国外含新型药物的临床试验如火如荼地形成鲜明对照的是，国内医生除了Thal、Len、Bor外再无新药可用。这大大降低了复发MM患者再次获得高质量缓解的机会，势必缩短中国MM患者的OS。对于中国医生而言，更应审慎的选择患者的初治方案并设法尽量延长患者的第一个无进展生存期。

总之，伴随着CR定义的不断深入。MM的治疗策略也在不断发展、完善。从追求疾病稳定变成追求CR、从追求蛋白和细胞水平的CR到追求分子水平的CR、从追求一时的CR到持续的CR、从追求所有患者均达到CR到侵袭性MM追求CR、而惰性者追求疾病控制。所有的努力都是为了延长患者的OS，在OS不断延长的过程中达到MM的彻底根除或疾病长期稳定（使其成为一种慢性病），使患者最终摆脱MM对其生命安全的威胁。

1 Bladé J,Samson D,Reece D,et al.Criteria for evaluating disease response and progression in patients with multiple myeloma treated by high-dose therapy and haemopoietic stem cell transplantation. Myeloma Subcommittee of the EBMT.European Group for Blood and Marrow Transplant[J].Br J Haematol,1998,102(5)：1115-1123.

2 Rajkumar SV,Harousseau JL,Durie B,et al.Consensus recommendations for the uniform reporting of clinical trials：report of the International Myeloma Workshop Consensus Panel 1[J].Blood,2011, 117(18)：4691-4695.

3 Durie BG,Harousseau JL,Miguel JS,et al.International uniform response criteria for multiple myeloma[J].Leukemia,2006,20(9)：1467-1473.

4 Kyle RA,Rakumar SV.Criteria for diagnosis,staging,risk stratification and response assessment of multiple myeloma[J].Leukemia, 2009,23(1)：3-9.

5 Chinese Blood Physicians Association,Chinese Medical Association,Chinese Multiple Myeloma Working Group.Multiple myeloma diagnosis and treatment guidelines in China(revised in 2011)[J]. Chinese Journal Internal Medicine,2011,10(50)：892-896.［中国医师协会血液科医师分会,中华医学会血液学分会,中国多发性骨髓瘤工作组.中国多发性骨髓瘤诊治指南(2011年修订)[J].中华内科杂志,2011,10(50)：892-896.］

6 Chinese Blood Physicians Association,Chinese Medical Association,Chinese Multiple Myeloma Working Group.Multiple myeloma diagnosis and treatment guidelines in China(revised in 2013)[J]. Chinese Journal Internal Medicine,2013,9(52)：791-795.［中国医师协会血液科医师分会,中华医学会血液学分会,中国多发性骨髓瘤工作组.中国多发性骨髓瘤诊治指南(2013年修订)[J].中华内科杂志,2013,9(52)：791-795.］

7 Bladé J,Fernández de Larrea C,Rosiñol L,et al.Soft-tissue plasmacytomas in multiple myeloma：incidence,mechanisms of extramedullary spread,and treatment approach[J].J Clin Oncol,2011,29 (28)：3805-3812.

8 Zamagni E,Patriarca F,Nanni C,et al.Prognostic relevance of 18-F FDG PET/CT in newly diagnosed multiple myeloma patients treated with upfront autologous transplantation[J].Blood,2011,118 (23)：5989-5995.

9 Lonial S,Anderson KC.Association of response endpoints with survival outcomes in multiple myeloma[J].Leukemia,2014,28(2)：258-268.

10 Brenner H,Gondos A,Pulte D.Recent major improvement in long-term survival of younger patients with multiple myeloma[J]. Blood,2008,111(5)：2521-2526.

11 Rajkumar SV,Gahrton G,Bergsagel PL.Approach to the treatment of multiple myeloma：a clash of philosophies[J].Blood,2011,118 (12)：3205-3211.

12 Rajkumar SV.Treatment of myeloma：cure vs control[J].Mayo Clin Proc,2008,83(10)：1142-1145.

13 Mikhael JR,Dingli D,Roy V,et al.Management of Newly Diagnosed Symptomatic Multiple Myeloma：Updated Mayo Stratification of Myeloma and Risk-Adapted Therapy(mSMART)Consensus Guidelines 2013[J].Mayo Clin Proc,2013,88(4)：360-376.

14 Chesi M,Bergsagel PL.Many Multiple Myelomas：Making More of the Molecular Mayhem[J].Hematology Am Soc Hematol Educ Program,2011,2011(1)：344-353.

15 Mateos MV1,San Miguel JF.How should we treat newly diagnosed multiple myeloma patients[J].Hematology Am Soc Hematol Educ Program,2013,2013(1)：488-495.

16 McCarthy PL,Hahn T.Strategies for induction,autologous hematopoietic stem cell transplantation,consolidation,and maintenance for transplantation-ligible multiple myeloma patients[J].Hematology Am Soc Hematol Educ Program,2013,2013(1)：496-503.

（2014-05-06收稿）

（2014-06-10修回）

（本文编辑：郑莉）

The evolution of multiple myeloma treatment strategies based on changes in effect judgment

Yizhuo ZHANG,Yafei WANG
Correspondence to:Yizhuo ZHANG;E-mail:drwang2005@163.com

Department of Hematology,Tianjin Medical University Cancer Institute and Hospital,National Clinical Research Center of Can

cer,Tianjin Key Laboratory of Cancer Prevention and Therapy,Tianjin 300060,China.

Basic research and clinical research on multiple myeloma(MM)have extensively progressed,as proven by the change in the definition of complete response(CR).With improvements in laboratory technology and introduction of novel agents,CR particularly emphasized both micro-and macro-models.The development of CR yielded therapeutic advances in MM and vice versa.The definitions of response and treatment strategies were closely connected and improved.A need exists for further detailed studies on long-term disease control,such as optimal combination of agents.Given the shortage of new drugs and the distinctiveness of health insurance,Chinese doctors should select the best treatment projects based on real-life situation in China.

multiple myeloma,definition of response,treatment strategy

10.3969/j.issn.1000-8179.20140928

天津医科大学肿瘤医院血液科，国家肿瘤临床医学研究中心，天津市肿瘤防治重点实验室（天津市300060）

*本文课题受天津市教委创新人才中青年骨干培养计划项目资助

张翼鷟 drwang2005@163.com