胰岛素抵抗在2型糖尿病发病机制中的作用

黄娟娟 陈睿 黄玲综述 马静审校

【中图分类号】R722.12 【文献标识码】B【文章编号】1004-4949(2014)06-0035-02

胰岛素抵抗(insulin resistance，IR)又称胰岛素敏感性下降，是指胰腺分泌的胰岛素不能发挥应有的生物学效应以满足外周组织对葡萄糖的摄取和利用、外周组织对胰岛素的敏感性及反应性降低，引起血糖升高，胰岛代偿性增加胰岛素分泌，出现高胰岛素血症。

糖尿病(diabetes)是一种与胰岛素产生和作用异常相关、以高血糖症为主要特征的代谢性疾病，随着我国近年来人们生活方式和饮食结构的变化，我国糖尿病患病率也呈明显上升趋势。流行病学研究表明，人群中约有25％的个体患有IR．而2型糖尿病(T2DM)患者中IR患病率超过80％。

研究表明IR是T2DM重要的发病机制之一，IR不是在T2DM患者DM期才出现，而是贯穿病程的发生和发展，治疗IR巳经成为预防、控制DM的关键。我们发现95例2型DM患者中有81例存在IR，判断2型DM患者是否有IR，积极采取减轻IR的措施,可以减少2型DM患者并发症的发生，改善患者的预后和提高生活质量 ［1］。多年来，诸多学者围绕IR的发生原因、发病机制和治疗策略开展了研究，以揭示其与糖尿病的关系，并已从中发现了更多有效的治疗靶点。

一IR的发生机制：

1、基因突变引起IR：

与I型糖尿病相比，T2DM的遗传倾向更加明显。IR与遗传高度相关，从遗传学角度讲，IR是多种基因一定数量的突变遗传所致。这些突变基因包括胰岛素受体(InsR)基因、胰岛素受体底物(IRs)基因、磷脂酞肌醇-3激酶(Pl-3K)基因等。

InsR是胰岛素发挥作用的第一步，其基因也是研究IR的首基因。Almind等于1996年经转染实验证明此突变可显著降低Ins刺激的PI-3K的活性而致IR。Andreelli等发现，在Ins刺激下，单纯肥胖者及健康人的PI-3KmRNA表达明显增加，而T2DM患者的PI-3KmRNA的表达则无明显改变。说明在T2DM患者中存在Ins调节的PI-3K基因表达缺陷［2］。

2、脂肪源性细胞因子引起IR

近年研究提示，脂肪组织产生的一些细胞因子如肿瘤坏死因子-a(TNF-a)、瘦素、抵抗素、脂联素、纤溶酶原激活物抑制剂-1(PAI-l)可能为引起全身性IR及日細胞分泌胰岛素功能障碍的原因。

3、物质代谢异常引起IR

T2DM及肥胖症患者空腹血浆游离脂肪酸(FFA)较正常人高，且进餐后抑制血FFA生成的能力也受损。在正常葡萄糖高胰岛素钳夹实验中观察到血FFA上升伴有IR出现。在脂肪细胞，长期高血糖还可通过激活PKC异型体使InsR和IRS丝氨酸残基磷酸化而诱导IR。此外，高血糖还能强化葡萄糖代谢的己糖胺途径而引起IR。可见长期高血糖与IR关系密切。

4、其他因素导致IR

胰岛素受体蛋白酪氨酸激酶活性降低也可致IR；葡萄糖转运蛋白异常也可导致IR。过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPARγ)为核受体超家族成员之一，PPARγ是诱导脂肪细胞分化的特异性核转录因子，它还是胰岛素增敏剂噻唑烷二酮类药物(TZDS)作用的靶分子，TZDS与PPARγ结合而发挥降血糖、降血脂及增敏Ins的作用。PPARγ基因突变或受其他因素如INF-γ下抑制亦可致IR［3］。

二T2DM的发病机制

Reaven等 ［4］通过多年研究曾提出一个IR引发糖尿病进程的模式,即有糖尿病遗传易感性的个体在疾病早期即存在IR。此种 IR主要存在于T2DM中，为胰岛素刺激的葡萄糖转运、糖原合成和葡萄糖氧化的缺陷，使 IR逐渐加重。为弥补胰岛素作用的日益减弱、胰岛细胞代偿性的胰岛素分泌增多，引发高胰岛素血症，但患者仍处于糖耐量正常(NGT)期。当胰岛细胞分泌胰岛素不能完全代偿时，就会出现血糖水平的异常升高，提示病情加重，进入糖耐量异常(IGT)期。当疾病进一步加重，胰岛细胞因长期过度代偿而衰竭 ，糖代谢进一步恶化 ，血糖升高达到糖尿病水平 ，即视为临床期糖尿病(DM)。

三胰岛素抵抗综合征(IRS)与T2DM

1、型糖尿病与IRS的关系: T2DM是IRS的一部分,它们共同的基础是胰岛素抵抗。研究发现,当存在如下一种情况时:高甘油三酯血症,低高密度脂蛋白血症,高血压及IGT,则患T2DM的危险增加3.6倍,而当以上四种情况同时存在时,患糖尿病的危险增加59倍。如果患糖尿病或出现葡萄糖耐量异常,又同时存在IRS的另外两项特征,其患心血管病的危险性将会明显升高。

综上所述，胰岛素抵抗是T2DM发病机制的重要因素，T2DM的出现远比一般想象的要早，胰岛素抵抗和高胰岛素血症的出现可以提示我们早期诊断T2DM。高血糖阶段很有可能早于糖尿病临床症状10年。

参考文献

［1］ Davis BR, Piller LB, Cutler JA, et a.l Role of diuretics in the preventionofheart failure: the antihypertensive and lipid-lowering treatment to prevent heart attack trial［J］. Circulation, 2006, 113(18): 2201-2210.

［2］ Tomas E，Lin YS,Dagher Z,etc.Hyperglycemia and Insulin resistance: possible mechanism［J］.Ann N Y Acad Sci，2002,976:43-51

［3］ 杨礼彬,何光晏.检测2型糖尿病胰岛素抵抗的应用［J］.Labeled Immunoassays&Clin Med，2006,13(4):254

［4］ Pederson O.Genetics of insulin resistance［J］.ExP Clin Endocrinol Diab,1999,107(2):113-118