缬沙坦联合胺碘酮对持续性心房颤动复律及复律后窦性心律维持率的影响

汪世军 祝玉娟 唐关敏

●临床研究

缬沙坦联合胺碘酮对持续性心房颤动复律及复律后窦性心律维持率的影响

汪世军 祝玉娟 唐关敏

目的观察缬沙坦联合胺碘酮对持续性心房颤动复律及复律后窦性心律维持率的影响。方法选择持续性心房颤动患者96例，随机分为两组，治疗组49例，给予缬沙坦及胺碘酮治疗，对照组47例给予安慰剂及胺碘酮治疗，随访1年，观察两组心房颤动转复率和转复后3、12个月时心房颤动复发率，以及转复时及转复后12个月左心房内径（LAD）、左心室射血分数（LVEF）变化。结果心房颤动转复率治疗组（87．8%）与对照组（85．1%）差异无统计学意义（P＞0．05），心房颤动复发率转复后3个月及12个月治疗组（14．0%、23．2%）均小于对照组（32．5%、54．5%）（P＜0．05或0．01），转律后12个月LAD治疗组[（44．3±0．65）mm）]较对照组[（46．9±0．54）mm]变小（P＜0．05），LVEF治疗组[（56．8±8．64）%]较对照组[（52．3±9．08）%]升高（P＜0．05）。结论缬沙坦联合胺碘酮治疗持续性心房颤动在减少心房颤动的复发率以及改善心功能方面优于单独使用胺碘酮。

血管紧张素II受体拮抗剂；缬沙坦；心房颤动；胺碘酮

心房颤动是常见的快速性心律失常，也是卒中、心功能障碍的重要危险因素。尽管目前有多种介入方法涌现，胺碘酮作为Ⅲ类抗心律失常药物是心房颤动转复成功后最常用且效果较好的维持窦性心律的药物，其1年的窦性心律维持率约为50%，且不降低总病死率[1]。近期研究表明，心房重构致心房结构和功能变化是进行性心房颤动的重要病因[2]，肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）激活是心房重构的重要原因，RAAS抑制剂可预防心房颤动的发生和复发[3]。我们用胺碘酮联合缬沙坦（血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂）治疗心房颤动，观察其对心房颤动转复率、窦性心率维持率以及改善心肌重构及心功能方面的影响，现报道如下。

1 资料和方法

1.1 一般资料收集2010年8月至2011年8月在我院门诊及住院治疗的持续性心房颤动患者96例，其中男性47例，女性49例，年龄46～75（62.43±9.28）岁。入选标准：按2001年欧洲心脏病学会和北美起搏和电生理学会心律失常工作组联合发表的心房颤动国际统一的分类标准[4]，判断其类型属持续性（7d～1年）或永久性心房颤动（＞1年）者；年龄≤75岁。排除标准：按“三P”分类标准属初发性心房颤动者；合并高度房室传导阻滞、瓣膜性心脏病、未控制的甲状腺功能亢进症；NYHA心功能Ⅲ～Ⅳ级；有抗凝治疗禁忌证；严重肝肾功能不全；严重低血压或使用血管紧张Ⅱ受体阻滞剂（ARB）有禁忌的患者；年龄＞75岁。入选患者按随机数字表法分为治疗组（缬沙坦联合胺碘酮组治疗，49例）及对照组（安慰剂联合胺碘酮治疗，47例）。两组基础心脏病治疗采用相同方案。本研究经嘉兴市第一医院伦理委员会批准，入选患者均签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 临床资料收集记录两组超声心动描记术结果，包括左心房内径（LAD）、左心室射血分数（LVEF），心房颤动发作情况（根据自觉症状如心悸结合动态心电图统计其频率、持续时间），心房颤动分类。

1.2.2 治疗方法两组复律前先服用华法林，用量根据国际标准化比值（INR）调整，维持INR在2～3，INR达标3周后开始服用胺碘酮（杭州赛诺菲安万特民生制药有限公司生产），第1周600mg/d，第2周400mg/d，此后200mg/d。自入组开始，治疗组给予缬沙坦胶囊（北京诺华制药有限公司生产）80mg/ d；对照组给予安慰剂胶囊。两组患者均于晨起测量血压，观察1周，如收缩压（SBP）仍≥140mmHg或舒张压（DBP）＞90mmHg，则加用钙离子拮抗剂，如血压偏低，则缬沙坦减量至40mg/d。

1.2.3 随访随访1年，第1个月每周复查心电图，以后每月或心房颤动复发时复查心电图，每3个月检查肝、肾和甲状腺功能，1年后复查超声心动描记术。

1.3 观察指标两组心房颤动转复率和3、12个月时的心房颤动复发率。终点事件为心肌梗死、心力衰竭、脑卒中及死亡。

1.4 统计学处理采用SPSS16.0统计软件，计量资料以表示，组间比较采用t检验；计数资料组间比较采用χ2检验。

2 结果

两组各发生1例非致死性脑卒中退出试验，对照组1例因突发急性心肌梗死而退出试验，余93例皆完成试验。两组患者均能有效控制血压及心率。

2.1 两组转复成功率及心房颤动复发率比较见表1。

表1 两组转复成功率及心房颤动复发率的比较[例（%）]

由表1可见，两组心房颤动转复成功率差异无统计学意义（P＞0.05），但治疗组3、12个月后心房颤动复发率均低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05或0.01）。

2.2 两组超声心动描记术指标比较见表2。

表2 两组超声心动描记术指标比较

由表2可见，治疗12个月时治疗组LAD小于对照组，LVEF高于对照组，差异均有统计学意义（均P＜0.05）。

2.3 两组不良反应的比较治疗组出现窦性心动过缓7例，Q-T间期不良延长4例；对照组出现窦性心动过缓6例，Q-T间期延长3例，予减量胺碘酮后心率均可恢复，两组不良反应发生率比较差异无统计学意义（P＞0.05）。两组各出现轻度甲状腺功能紊乱3例。

3 讨论

心房颤动的发病机制尚未完全明确，但越来越多的证据表明RAAS在心房颤动的发生和维持中发挥着重要的作用[5]。心房颤动时存在心房离子通道的电重构和心房结构重构。心房颤动患者心房局部血管肾张素转换酶（ACE）的表达明显增高，依赖ACE增加的血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）通过激活细胞外信号，凋节蛋白激酶级联反应而引起心房间质纤维化，从而促进心房颤动的发生和维持[3]。AngⅡ增加，心肌细胞内钙超负荷，而后者正是导致心房颤动对心房肌电重构的重要机制。心房间质纤维化为主的结构重构是心房颤动发生和维持的基质和重要过程。ARB通过对RAAS的干预，阻断AngⅡ介导心房纤维化的特异性信号传导通路，从而阻断心房结构重构进程，达到预防或降低心房颤动的发生[6]。

胺碘酮属Ⅲ类抗心律失常药物，同时具有Ⅰ、Ⅱ、Ⅳ类抗心律失常药物的电生理作用。其通过阻滞延迟整流性外向钾电流（Ik），使心房和心室肌细胞动作电位时程和有效不应期延长，从而延长折返波的波长，使心房颤动不易维持而转复为窦性心律[7]。由于其较小的致心律失常作用和优于其他抗心律失常药物的心脏效应，因此常用来转复心房颤动和维持窦性心律。本研究利用AngⅡ受体阻滞剂改善心脏重构的作用联合胺碘酮的抗心律失常作用，用于心房颤动转复及维持窦性心律，在心房颤动转复成功率方面两组差异无统计学意义；3个月时，治疗组窦性心律维持率与对照组相比已有明显提高；12个月时，与对照组相比，治疗组在明显抑制左心房扩大的同时，使窦性心律的维持率显著提高，达78.6%，高于对照组。结果证实胺碘酮联合缬沙坦组在心房颤动转复后维持窦性心律方面优于胺碘酮联合安慰剂组。前者LAD缩小、LVEF升高，而后者无明显改变。

目前认为，ARB类药物对心房颤动转复后窦性心律维持率的有益作用主要与ARB改善心房电及结构重塑机制有关，即减少了心房在持续高频电激动后心肌有效不应期的持续缩短，保持了正常的不应期频率适应机制，避免或减轻了心房电重构的形成；同时，ARB可显著降低心房结构重构的发生，其中尤以对心房间质纤维化的抑制最为重要，而心房间质纤维增生可能使心房内传导延缓，并使心房电活动的异质性增加，促进了心房颤动的发生[8]，所以可以认为ARB类药物对心房颤动的有益作用是长期而缓慢的。在我们的研究中，治疗组和对照组在心房颤动转复成功率方面并无显著性差异，考虑与服用ARB类药物时间不长（约1个月左右）有关。可以相信，如能在服用转复药物前给予足够疗程的ARB类药物预处理，可提高转复的成功率，当然，这有待于进一步的研究验证。此外还应看到，本试验存在小样本研究、随访方法局限、无症状心房颤动发作等因素对结果的影响。若进行更大样本、随访时间更长的研究，可得出更有说服力的结果。

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The effect of Valsartan combined with Amiodarone on cardioversion of atrial fibrillation and maintenance of sinus rhythm in patients with permanent atrial fibrillation

WANG Shijun,ZHU Yujuan,TANG Guanmin.
Department of Cardiology,the First People’s Hospital of Jiaxing,Jiaxing 314000,China

WANG Shijun,E-mail:xz0414@163.com

Objective To investigate the effect of Valsartan combined with Amiodarone on cardioversion of persistant atrial fibrillation(AF)and maintenance of sinus rhythm after cardioversion．Methods 96 patients with permanent AF were randomly divided into control group(n=47)and Valsartan group(n=49)．The conversion rate of AF at one year and reoccurrence of AF at 3 and 12 months after cardioversion were investigated．Left atrial dimension and left ventricular ejection fraction(LVEF)were measured at the moment of cardioversion and 12 months after cardioversion．Results The rate of AF cardioversion was not significant difference between two groups(87．8%vs 85．1%,P＞0．05)．The recurrence rate was significantly lower in Valsartan group than control group at 3 months(14．0%vs 32．5%,P＜0．05)and 12 months(23．2%vs 54．5%,P＜0．01）．Left atrium significantly decreased(44．3±0．65 mm vs 46．9±0．54 mm,P＜0．05)and LVEF increased (56．8±8．64%vs 52．3±9．08%,P＜0．05)in Valsartan group at 12 months．Conclusion Valsartan with Amiodarone is superior to Amiodarone alone in maintaining sinus rhythm and improving heart function in the patients with permanent AF．

Angiotensin II receptor blockers;Valsartan;Atrial fibrillation;Amiodarone

2013-02-16）

（本文编辑：马雯娜）

314000浙江省嘉兴市第一医院心内科

汪世军，Email：xz0414@163.com