心血管植入型电子器械治疗的性别差异

陈柯萍

心血管植入型电子器械治疗的性别差异

陈柯萍

陈柯萍，1967出生，医学博士，主任医师。1993年9月考入中国协和医科大学攻读硕士学位，1998年1月获医学博士学位，毕业后留阜外心血管病医院临床电生理研究室（现为心律失常诊治中心）工作。熟练掌握心内科的基本诊断与治疗技能。目前主要以心律失常诊断和治疗为业务特长，尤其在起搏器治疗方面积累了较丰富的经验。熟练掌握心脏起搏器安装技术及起搏器的程控技术，了解目前国际、国内最先进起搏器的性能及特点。能较好处理植入起搏器后出现的各种故障以及较准确地识别各种复杂的起搏心电图并作相应的处理，目前负责本院起搏器的程控和随访。参与并具体负责多项国际及国内科研项目，包括国家十五攻关项目及卫生部科技专项。在2012年荣获TOP10DR“中国名医百强榜”上榜名医荣誉称号。

心血管植入型电子器械（CIED）包括心脏起搏器、植入型心律转复除颤器（ICD）、心脏再同步化治疗（CRT）等。主要用于心动过缓、心动过速和心力衰竭的诊断、治疗和监测。大量临床试验证实了上述治疗的有效性，目前心脏起搏器已成为缓慢型心律失常的唯一有效治疗手段。而ICD治疗也成为心脏性猝死（SCD）一级预防和二级预防的最有效方法，CRT更是失同步心力衰竭的重要治疗方法，不但可以缓解心力衰竭症状，提高生活质量、运动耐量及左心室功能，而且可以改善心力衰竭患者的预后，降低死亡率。但是，在解读各大CIED临床试验结果时，不能忽视这样一个结果，在所有研究人群中，女性所占比例不足1/3[1]。由此产生疑问：这些临床试验结果是否适用于女性？换言之，在CIED治疗方面是否存在性别差异？本文将就此问题进行综述。

1 心血管系统的性别差异

心脏电生理特性的性别差异影响了不同心律失常的流行病学、临床表现和预后。这些性别差异可以对临床诊断和治疗产生重要影响。产生这种差异的确切原因尚未明了，其可能机制包括了男性和女性在心脏的大小和结构上的差异以及内分泌系统的作用、药物的代谢、心脏离子通道的电生理特性以及交感神经系统的兴奋性等产生的差异。

在心脏电生理特性方面，女性静息心率更快，P-R、A-H、H-V间期更短，女性体表心电图QRS振幅更低，持续时间更短。女性窦房结功能不全发病率高于男性，而房室传导阻滞发病率则低于男性[2-3]。

离子通道疾病也有明显的性别特点。Brugada综合征患者中，女性患病率及晕厥、SCD发生率明显低于男性，而在先天性长QT综合征（LQTs）人群中，70%为女性。女性是先天性LQTs的独立危险因素，遗传家系中，女性获得致病基因的可能性更大。相对于男性，当服用延长Q-T间期的药物时，女性发生尖端扭转型室性心动过速（TdP）的可能性更大[3]。先天性LQTs患者发生SCD的性别差异与年龄相关，儿童期（1～12岁）男性猝死的发生率高于女性；青春期（10～20岁）男性与女性SCD发生率无差异；成年后（18～40岁）女性SCD的发生率明显高于男性，此特点一直持续至老年[4]。

尽管先天性LQTs患者中，成年女性SCD的发生率高于男性，但是，总体上女性SCD的发生率明显低于男性，约为男性的一半。发生SCD的女性患者更多表现为心脏骤停及无脉性电活动，而男性更多表现为持续性室性心动过速或心室颤动。发生SCD的女性有冠状动脉疾病史的比例少于男性[5]。Framingham研究显示发生SCD患者中，37%女性有冠心病史，而男性则高达56%有冠心病史。在院外心脏骤停中，左心室射血分数（LVEF）＜40%是男性死亡的强烈预测因子，而女性则无此特点[3]。

心力衰竭的流行病学也存在性别差异：不同年龄与性别心力衰竭的患病率有其不同的特点，Frami ngham研究显示，经年龄校正后的心力衰竭发生率，男性高于女性，40～59岁人群中，男性、女性分别为1.9%、0.8%，60～79岁人群中，男性、女性的心力衰竭发生率分别为9.0%、5.4%。然而80岁后，男性和女性的心力衰竭发生率趋于相似，分别为11.5%、11.8%[5]。

心力衰竭的发病率及相关死亡率，白种人女性最低，黑种人男性最高。心力衰竭患者中，女性高血压、左束支传导阻滞的患病率高，男性心房颤动、缺血性心肌病、肾功能不全多见。心力衰竭的潜在病因，女性多为高血压、瓣膜性心脏病，男性则更多是缺血性心脏病。围生期心肌病是女性特有的心力衰竭病因。在心力衰竭的预后方面：心力衰竭确诊后，女性的预后及生存时间优于男性。女性心力衰竭患者扩张型心肌病患病率高于男性，左心室功能优于男性[5]。

2 CIED临床应用的性别差异

CIED临床应用，女性的植入率普遍低于男性。可能与以下几个方面有关：（1）就诊时女性的年龄更大，并发疾病更多，在一定程度上影响了医师的决策；（2）女性的体型偏小，血管解剖也存在着一定的性别差异，增加了手术难度；（3）女性对疾病的耐受程度更高，临床表现不如男性明显，影响了医师对女性疾病严重程度的评估，容易被忽视。因此，造成了女性CIED植入率低于男性，当然还可能有其他社会、宗教等因素影响了女性接受CIED治疗。

2.1 起搏器临床应用的性别差异在德国进行的一项临床研究，入选了72个中心2003～2006年植入起搏器的患者共17 826例，其中女性8 421例（47.2%）。回顾性分析性别对起搏器植入的影响。在双腔起搏器患者中，80岁及以上年龄组，男性双腔起搏器的植入率高于女性。在单腔起搏器中，80岁及以上年龄组，女性单腔起搏器的植入率高于男性。＜80岁的患者，起搏器植入无性别差异。而在起搏适应证方面，女性患者中房室传导阻滞的比例低于男性，而病态窦房结综合征的比例则高于男性[6]。

2.2 ICD临床应用的性别差异一项在美国医保患者中进行的研究，目的是评价ICD一级预防和二级预防临床应用中的性别差异，入选了1991～2005年在美国医保患者中符合ICD植入指征、≥65岁的患者，在一级预防组共入选13 6421例，其中女性70 504例（51.7%）；二级预防组共入选99 663例，其中女性47 411例（47.6%）。研究结果显示：入组1年内，符合ICD一级预防适应证患者中，ICD植入率男性32.3‰，女性8.6‰（HR：3.15，95%CI：2.86～3.47），而在符合ICD二级预防适应证患者中，ICD植入率男性102.2‰，女性34.6‰（HR：2.44，95%CI：2.30～2.59）。说明ICD目标人群中，女性的植入率明显低于男性[7]。

MacFadden等入选了另一组研究人群，为2007～2010年向医师咨询和考虑植入ICD的患者，共入选了6 021例患者，其中女性1 288例（21.4%）。随访1年后发现，向医师咨询的患者中，ICD植入率无明显性别差异[8]。此研究结果提示，女性ICD植入率低，可能与她们就诊机会较少，因而得到医疗咨询少有关。因此，如果加强对女性患者的宣教，有可能提高女性患者ICD的植入率，从而挽救其生命。

2.3 CRT临床应用的性别差异心力衰竭患者的CRT植入率逐年增加，2002～2004年，美国医疗保健费用和利用项目（HCUP）中，心力衰竭住院率女性高于男性，但是首次植入CRT-P/D的患者中，女性的CRT-P/D植入率约为男性的1/3（P＜0.01），这一性别趋势在CRT-D中表现的更为突出，2004年女性CRT-D植入仅占24%（P＜0.05）[9]。

在CRT临床试验中也呈现了相同特点，COMPANION[10]研究中，女性占33%；CARE-HF[11]研究中，女性占26%；MADIT-CRT[12]研究中，女性占25%。说明女性患者CRT植入率明显低于男性。

3 CIED治疗不良事件的性别差异

在植入型器械治疗的不良事件及并发症方面，女性的发生率均高于男性。一方面，与女性的解剖结构特点有关，女性体型偏小、偏瘦，血管更细，在植入操作中并发症的风险增高，尤其是气胸等。另一方面，女性植入CIED时的年龄较男性更大，并发疾病相对较多，也是不良事件增多的原因。某些研究在校正了年龄与并发疾病的影响之后，女性并发症风险仍高于男性。

3.1 起搏器植入的不良事件Norwak等[13]报道，在校正了年龄和植入起搏系统的影响后，女性并发症的发生率高于男性（OR：1.3，95%CI：1.1～1.5），女性发生气胸的可能性高于男性（OR：2.12，95%CI：1.39～3.14），在选择锁骨下静脉穿刺时差异更为明显（OR：4.02，95%CI：1.91～8.45），囊袋血肿的发生率女性也明显高于男性（OR：1.49，95%CI：1.05～2.11）。由于总体并发症发生率女性高于男性，因此住院时间女性也相应较男性延长，但是院内死亡率男女之间差异无统计学意义。

DANISH[14]研究入选了1997～1999年的5 648例植入起搏器的患者，未能发现术中并发症有性别差异，MOST[15]研究显示了女性有更高的并发症发生率，但未达到统计学差异。

3.2 ICD植入的不良事件Peterson等[16]对161 470例首次植入ICD的患者进行分析，其中女性占27%，评估出院前不良事件。主要不良事件定义为心脏骤停、心肌穿孔、瓣膜损伤、血胸、气胸、深静脉炎、短暂性脑缺血发作（TIA）、卒中等，其他为次要不良事件。研究结果显示女性总不良事件发生率（4.4%）高于男性（3.3%）（P＜0.01），女性主要不良事件发生率更高（女性2.0%、男性1.1%，P＜0.001）。无论是ICD术后早期并发症（术后45d）还是晚期并发症（术后1年内），女性的发生率高于男性。在主要并发症方面，性别差异更加明显（P＜0.01）。

3.3 CRT植入的不良事件MADIT-CRT[17]研究亚组分析显示，女性发生植入器械相关不良事件的可能性（10.5%）高于男性（7.9%）（P=0.001），女性发生气胸的可能性高（女性3%、男性0.73%），而男性则更有可能发生导线脱位（女性1.7%、男性3.2%）。

4 CIED治疗临床获益的性别差异

4.1 起搏器的临床获益Brunner等[18]入选了6 505例植入起搏器的患者，3 087例为女性，占47.3%，随访30 948人次/年，结果显示植入起搏器时的年龄女性高于男性[女性（73.2+11.3）岁，男性（71.0+12.4）岁，P＜0.0001]。尽管女性患者植入起搏器时年龄更大，但是中位生存时间明显长于男性，女性118个月，男性91.7个月（P＜0.0001）。男性是起搏器植入术不良预后的独立危险因子。

4.2 ICD的临床获益为了评估性别对植入ICD植入和预后的影响，MacFadden等[6]入选了加拿大18个中心接受ICD治疗的患者，共6 021例患者，女性为1 288例（占21.4%）。随访3年发现接受正确治疗的比例女性少于男性；其中接受放电治疗的比例女性较男性低33%（P=0.015）；接受抗心动过速起搏（ATP）治疗的比例女性较男性低27%（P=0.003）。误放电及死亡率男女之间无差异[8]。耶鲁大学医学院的Lampert等[6]对于另一组具有冠状动脉病史并植入ICD的患者进行分析，其中男性340例，女性59例。回顾分析患者ICD所记录的心律失常事件并进行统计，发现心律失常事件男性多于女性，有52%的男性和34%的女性发生了持续性室性心动过速/心室颤动事件（P＜0.01）。男性的室性心动过速/心室颤动事件总数、放电治疗、电风暴及室性心动过速/心室颤动发生天数均高于女性（P＜0.01）。ICD植入后生存率无明显差异。

在植入ICD的临床获益方面，因二级预防接受ICD治疗的患者无论性别、死亡率均下降。因一级预防接受ICD治疗的患者是否存在性别差异尚无统一定论。对于MADIT-II[19]、MUSTT[20]、SCD-HeFT[21]、DEFINITE[22]、COMPANION[10]研究进行荟萃分析，共7 229例患者，女性占22%。ICD的一级预防中，总死亡率无性别差异，植入ICD后，女性发生需ICD干预的室性心动过速/心室颤动事件少于男性，男性获得较大的临床获益，女性尚未达到统计学意义[23]。4.3 CRT的临床获益CARE-HF[11]研究入选了813例患者，女性占26%。结果显示相对于药物治疗，CRT治疗减少心力衰竭住院及死亡，性别差异不明显（HR：男性0.62,女性0.64）。MIRACLE[24]研究入选了453例患者，女性144例。研究结果显示接受CRT治疗的女性心力衰竭住院或死亡明显减少，男性则无明显差异。另一组研究人群入选了550例植入CRT-P/D的患者，随访最长9.1年，中位时间36.2个月。研究结果显示NYHA分级、6min步行距离等无性别差异。超声指标与基线资料相比，女性的左心室收缩末期容积（LVESV）、左心室舒张末期容积（LVEDV）及LVEF改善更为明显。临床终点事件方面，女性是心血管死亡、全因死亡、心力衰竭住院以及因主要心血管不良事件住院减少的独立预测因子[25]。

MADIT-CRT[12]研究是迄今入选人数最多的CIED临床试验，入选了1 820例患者，其中女性453例。其亚组分析[14]评估了死亡和心力衰竭事件的性别差异。发现在降低死亡率与心力衰竭事件方面，接受CRT-D治疗的女性比男性风险降低69%（HR：0.31，P＜0.001）。女性患者接受CRT-D治疗后，左心室逆重构的超声指标改善优于男性。将患者按病因分为缺血性心肌病和非缺血性心肌病进一步分析显示非缺血性心肌病、QRS时间≥150ms的患者，治疗与性别有交互作用，女性更优。非缺血性心肌病、左束支传导阻滞的患者，治疗与性别有交互作用，女性更优。与ICD治疗比较，接受CRT-D治疗女性死亡率明显降低（P=0.02），男性则无明显差异（P=0.84）。

总之，在植入型器械治疗的临床获益方面，不同的治疗呈现了不同的结果。起搏器方面，女性获益更多；ICD治疗方面，目前仍存在一定的争论，但倾向于认为男性获益多于女性；在CRT治疗方面，对于中、重度心力衰竭的患者，目前争论较多，而对于轻、中度心力衰竭的患者，女性获益更多。有几个可能的原因：（1）女性的冠状静脉及其分支内径小于男性，但对于左心室导线放置的靶血管——侧静脉，有研究表明女性侧静脉分支更偏向于基底部，在此部位的起搏同步性更好。但也有研究发现，尽管存在着血管解剖的差异，但男、女性植入CRT时左心室导线放置的位置无明显差异；（2）正常人群中，女性的QRS波群宽度小于男性，也就是说，当女性心力衰竭患者的QRS波群宽度与男性近似时，女性的电同步性更差，对同步化治疗的反应性更好；（3）有研究表明在CRT治疗中，女性的双心室起搏比例高于男性，反应性更好；（4）女性心力衰竭患者中，非缺血性心肌病与左束支传导阻滞的比例较高。多个研究已表明这是CRT良好预后的预测因子，但有研究在校正了心力衰竭病因的影响后，性别对CRT治疗效果的影响仍然存在。

综上所述，男女不同的生理特点导致了心律失常和心力衰竭在病因学与流行病学上的性别差异，疾病的性别差异也在一定程度上影响了治疗效果与治疗策略的选择。相对于男性，女性的植入型器械应用仍然偏低。在不同的器械治疗中，女性发生不良事件或并发症的可能均高于男性。而在临床获益方面，起搏器治疗中，女性的生存时间及预后均优于男性。性别对ICD治疗获益的影响，二级预防差异不明显，一级预防仍有争论。女性在CRT治疗后的临床改善优于男性。鉴于以上特点，在临床上我们应充分认识植入型器械治疗的性别差异，加强对女性患者的全面认识和危险因素综合控制。

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2014-01-05）

（本文编辑：马雯娜）

100037北京阜外心血管病医院心律失常诊治中心