2013ESH/ESC动脉高血压管理指南有关女性高血压解读

王建安 应淑琴

2013ESH/ESC动脉高血压管理指南有关女性高血压解读

王建安 应淑琴

王建安，教授、主任医师、博士生导师，浙江省特级专家、美国心脏学院委员（FACC），浙江大学医学院附属第二医院院长、心脏中心主任。现任中华医学会心血管病学分会副主任委员、《中华心血管病杂志》副总编辑、《心电与循环》主编、《World Journal of Emergency Medicine》主编、浙江省医学会心血管病学分会主任委员，同时担任国家临床重点专科——心血管内科、浙江省心血管病诊治重点实验室、浙江省心血管病学重点学科、浙江省创新团队学术带头人。先后承担国家科技部重大专项课题、国家自然科学基金、卫生部行业基金等35个研究项目；发表论文200余篇，SCI收录84篇。被授予全国“白求恩奖章”以及卫生部有突出贡献中青年专家、浙江省有突出贡献中青年专家等荣誉。2013年6月14日，在意大利米兰举行的欧洲高血压学会（ESH）2013科学年会上，ESH/欧洲心脏病学会（ESC）联合发布了2013年动脉高血压管理指南，该指南对高血压的治疗建议作了重要变动，同时也对女性高血压的治疗作了科学建议。高血压是“全球死亡风险最高的疾病”，对高血压进行有效的控制是减少心血管事件的重要手段。在高血压人群中，女性因为特殊的体质、心理以及遗传特点，其血压的变化不同于男性；同时受年龄、月经周期、生育、绝经以及特殊用药的影响，女性高血压的变化更为复杂。

1 女性高血压的特点及可能机制

1.1 女性高血压的空间、时间变化规律（1）空间变化规律：女性的诊室血压显著高于男性。2013年 ESH/ESC版高血压指南强调了空间变化对血压水平的影响，即所谓的白大衣高血压。研究表明，女性白大衣高血压发生率明显高于男性，而且平均年龄和收缩压均大于男性，但血浆肾素活性均较低[1]。究其原因，可能与女性的心理调适能力较差，交感神经易激活有关。女性高血压还存在地域差异。Lalouel等[2]研究发现，波兰女性的高血压患病率最高，而另一项研究表明，韩国、泰国和台湾的女性高血压发病率最低；而我国女性高血压发病率和患病率的地区差异表现为北高南低，且自东北向西南递减，城市高于农村[3]。原因可能与生活习惯、环境及遗传因素有关[4]。（2）时间变化规律：女性因其月经周期的存在，其血压呈月周期变化规律。在月经周期不同阶段，雌激素水平是不断变化的。雌激素能抑制儿茶酚胺的分泌并能通过降低肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）活性来减少女性心血管疾病的发生。在月周期中，女性滤泡期的舒张压要显著高于黄体期[5]。正因如此，女性血压波动程度远高于男性，并呈时相性变化。

1.2 女性高血压变化与年龄相关成年女性早期的收缩压低于男性，而60岁以后则明显高于男性[6]。≥50岁的女性高血压发病率明显升高。45岁以后，女性的收缩压和脉压均高于男性，但女性任何时期的舒张压均低于相应男性[7]。我国第四次全国高血压抽样调查结果显示，2002年我国青年（18～44岁）女性患病率总体低于男性，但45～59岁和＞60岁女性高血压患病率高于男性[8]。这一现象的发生，与女性年龄增大后动脉僵硬度增加和女性雌激素锐减，继而激活RAAS以及交感神经系统相关，也与女性年龄增大后体重指数（BMI）增加、血管内皮功能紊乱相关。

1.3 女性高血压与不良生活习惯相关

1.3.1 肥胖绝经期前的女性高血压与肥胖显著相关。初潮越早，患高血压的风险越大，而肥胖者初潮时间越早，患高血压的风险越大；围绝经期女性高血压与年龄、BMI增高相关[9]。BMI在35～40kg/m2的妇女合并先兆子痫的发生率高于正常妇女。腹型肥胖与高血压发生的关系更密切，其通过激活交感神经兴奋从而激活RAAS、增加炎症介质、氧化应激和降低内皮舒血管活性而升高血压。瘦素是脂肪源性激素，调节食物摄入、体重和刺激交感神经活性。慢性高瘦素血症可导致异常的钠离子重吸收和交感活性的激活；女性血浆瘦素不管在何种BMI水平，均高于男性，也从另一方面阐述了肥胖在高血压中的作用[10-11]。

1.3.2 不良饮食习惯在女性人群，低钠和高钾饮食之后血压降低比男性更明显[12]。来自我国的研究表明，女性对盐摄入量改变后，血压变化的反应显著高于男性[13]。绝经期后女性的盐敏感性明显增加，因此此期女性用利尿剂降压效果较佳。护士健康研究（The Nurse′s Health Study）指出：日常饮食中的钙和镁摄入量与高血压发病呈负相关；BMI增加和酒精摄入增多，增加高血压的发病率[14]；对于年龄在27～44岁的女性来说，叶酸摄入量增加能够降低高血压。

1.3.3 吸烟在一项大型队列研究中，女性吸烟与高血压呈中度相关[15]，如果女性吸烟≥15支/d，两者间的关系上升为重度相关。吸烟可激活血小板活性，增加血液黏稠度、激活交感神经以及引起血管痉挛，最终导致血压升高。

1.3.4 睡眠间期睡眠时间过短或过长（＜6h或＞9h）均与女性高血压发生相关。睡眠时间过短可影响内分泌和代谢功能，继而激活交感神经系统，最终导致高血压；睡眠时间过长与高血压的关系，具体机制不清，可能与睡眠干扰呼吸、体力活动下降和（或）睡眠质量下降有关[16]。

1.4 女性高血压与种族和遗传因素相关1999至2004年美国国家和营养检查调查报告表明，女性高血压存在种族差异，如在50～59岁，有39%的非西班牙裔白人女性和墨西哥裔美国女性患有高血压。相对应的，非西班牙裔的黑人女性的高血压患病率高达61%[17]。1991年全国高血压抽样调查研究表明，有高血压家族史的女性患者的血压水平和患病率显著高于无家族史者[18]。父母均有高血压者的血压水平又比一方有高血压者明显升高。高血压患者阳性家族史常见，且高血压遗传率在30%～50%。女性高血压与β1和α2肾上腺受体基因多态性相关；另外滤泡刺激激素受体突变也与女性原发性高血压相关；女性高血压还与血红素加氧酶（HO）系统相关[19]。

1.5 其他女性高血压与多次妊娠相关。有研究表明，4胎及以上患者高血压患病率高于3胎以下者，说明妊娠与女性高血压的发生有密切关系[20]。并且妊娠越多，危险性越大。这可能与妊娠导致心血管负荷加重以及体内激素水平发生一系列变化有关。此外，尽管男女性继发性高血压的原因相似，但女性继发性高血压的病因还是有其特点，如肾动脉纤维肌增生所致的肾动脉狭窄性高血压多见于女性；患有胶原病如狼疮性疾病和系统性硬化症的女性高血压也很普遍；同为醛固酮增多症患者，女性因受雌激素、孕激素、月经周期和口服避孕药物的影响，诊断较男性困难；嗜铬细胞瘤尽管少见，但对孕妇可致残和致死，因此年轻女性高血压患者孕前一定要排除此病[19]。

2 特殊类型的女性高血压

2.1 避孕药物相关性高血压口服避孕药物通过抑制下丘脑-垂体-卵巢轴功能，使卵巢不能排卵，从而避孕。口服避孕药物有5%的妇女进展为轻度高血压，老一代避孕药物还可能与脑卒中、心肌梗死、静脉血栓增加相关。避孕药物导致血压增高的原因很多，可能与RAAS激活、水钠潴留、胰岛素抵抗、肾素水平增高等相关。

历史上，吕、范交恶也是著名的历史事件。范仲淹的几次被贬，确实大多与吕夷简有关，富弼作为范仲淹的坚决支持者，与吕夷简的矛盾由来已久。在此剑拔弩张之时，当着仁宗之面，作为至亲，也为了维护朝廷大局，化解眼前如此紧张的局面，晏殊出面打圆场，表示吕夷简不是有意，恐怕真是失误。对此，富弼情急之下，竟然说出“殊奸邪，党夷简以欺陛下”。面临国家大事之成败甚至涉及个人的生死，富弼情急之下口出此极端之言，虽然情有可原，但对于晏殊，如此无礼的指责也显然不公。

2.2 经前期紧张综合征性高血压是指妇女反复在黄体期周期性出现影响生活和工作的精神、躯体、行为方面改变的综合征，主要表现在经前1～10d，出现不同程度的乏力、烦躁、抑郁、腹胀，在经前2～3d出现体重增加及水肿，并伴轻度高血压，此期雌激素与孕激素水平均高。原因可能与体内水钠潴留，RAAS激活以及神经末梢儿茶酚胺蓄积有关。

2.3 妊娠相关性高血压妊娠期的女性在妊娠20周后，出现以血压升高、蛋白尿、水肿为症状的妊娠高血压综合征，是常见的严重危害母婴健康的妊娠并发症，占孕妇死因的第2位。诱发妊娠高血压发病的常见因素是子宫胎盘灌注减少。妊娠晚期血压轻度增高可能与妊娠晚期血容量增加，心搏出量增加，水钠潴留等相关。妊娠母体的肥胖、糖尿病、慢性高血压是胎儿先兆子痫的危险因素。妊高症对胎儿来说，近期风险是巨大儿、肥胖儿，远期风险是胎儿期肥胖，将成为青春期代谢综合征的诱因。

2.4 多囊卵巢综合征相关性高血压多囊卵巢综合征是以双侧卵巢多囊性改变为特征，伴月经稀少或闭经、不孕、女性男性化（多毛、痤疮）、肥胖的一组综合征。多囊卵巢综合征的主要内分泌特征包括：高雄激素血症、高胰岛素血症和高分泌的黄体生成素。高雄激素血症和高胰岛素血症是该病的两个最主要特征。高血压的发病机制可能与心排出量增加、血管弹性下降、交感-内分泌系统紊乱等有关。

2.5 围绝经期高血压出现更年期症状到绝经期这一段时期称为围绝经期。此时卵巢分泌雌激素的能力逐渐衰退，性器官也随之呈进行性萎缩。上述衰变集中表现为促性腺激素分泌增多及植物神经系统功能紊乱的症候群，如阵发性潮热、出汗、睡眠不好、头痛头晕、性情急躁等一系列临床症状，血压不稳特别是血压偏高的症状明显。女性更年期高血压的病因较多，主要与雌激素水平下降、孕激素水平增高导致高胰岛素血症、胰岛素抵抗、糖耐量降低以及更年期女性精神、神经失调有关。

3 女性高血压的治疗[21]

3.1 治疗目标男女性在高血压治疗目标上无差异。2013年ESH/ESC高血压指南推荐：舒张压降压目标值为＜90mmHg，仅糖尿病患者舒张压需尽可能控制在≤85mmHg；中低危患者：收缩压降至140mmHg；老年人应将收缩压控制在140～150mmHg，而＜80岁的健康老人尽可能降至140mmHg以下。

3.2 治疗时机药物治疗的时机并不是越早越好。对1～3级高危高血压患者，多项临床研究证实降压治疗可改善预后，但对1级的低～中危高血压患者、年轻的单纯收缩期高血压患者和老年1级高血压患者，并无临床研究证实降压治疗有益。具体治疗时机见图1。

图1 生活方式改善和降压药物治疗。

3.3 治疗方案

3.3.1 生活方式调整目前认为可以有效降压的推荐的生活方式包括：（1）限盐（推荐每人摄入5～6g/ d的食盐）；（2）适度的酒精消耗（饮酒的高血压男性患者建议饮酒量不超过20～30g/d，而女性患者不超过10～20g/d）；（3）增加蔬菜、水果的摄取和低脂饮食（至少每周2次食用鱼类，摄取300～400g/d的水果和蔬菜。豆奶比脱脂牛奶更有益于降压）；（4）减重并维持BMI＜25kg/m2和腰围男性＜102cm，女性＜88cm；（5）规律锻炼（每周应该进行至少30min中等强度的有氧训练如行走、慢跑、骑车、游泳等）。另外，吸烟对日间血压有急剧升高的影响，因此需要强制性戒烟。

3.3.2.1 血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）ACEI类药物通过减少血管紧张素Ⅱ的生成来降低收缩压和舒张压，同时降低终末器官的损害。其适应证包括糖尿病肾病、非糖尿病肾病、蛋白尿/微量白蛋白尿、冠心病、心力衰竭、左心室肥厚、左心室功能不全、颈动脉粥样硬化、代谢综合征。应用ACEI后，女性干咳发生率是男性的3倍；且禁用于妊娠及哺乳期妇女。

3.3.2.2 血管紧张素受体拮抗剂（ARB）ARB类降压药物选择性阻断血管紧张素Ⅱ的1型受体，起到扩血管的作用。可以降低收缩压、舒张压，降低终末器官的损害，并且具有很好的耐受性。其适应证包括慢性肾脏疾病和糖尿病肾病、蛋白尿/微量白蛋白尿、冠心病、心力衰竭、左心室肥厚、ACEI引起的咳嗽、代谢综合征、心房颤动预防。有研究指出，氯沙坦在女性高血压患者中能更大程度地降低左心室重量指数。同ACEI，ARB也禁用于妊娠及哺乳期妇女。3.3.2.3β受体阻滞剂β受体阻滞剂通过阻断儿茶酚胺减慢心率、减少心输出量和降低血管张力，以达到降压效果。其适应证包括心绞痛、心肌梗死后、慢性心力衰竭和快速性心律失常。对于妊娠期妇女，β受体阻滞剂是适用的。尽管如此，应用最广泛的拉贝洛尔在妊娠早期因易致胎儿发育迟缓而需谨慎使用，一般推荐在孕5～7个月时使用。

3.3.2.4 钙离子拮抗剂（CCB）该类药物主要通过阻断心脏和血管的L型钙通道、降低外周阻力、减少心输出量来降低血压。其适应证包括老年高血压、单纯收缩期高血压、稳定性心绞痛、外周血管病、颈动脉粥样硬化及冠状动脉粥样硬化。CCB单用或者联合ACEI或ARB类药物，能降低高血压肾病患者蛋白尿发生。CCB被推荐作为血压控制不理想时女性高血压临床用药。其中硝苯地平是仅有的被试验证实的可用于妊娠妇女的CCB类药物。

3.3.2.5 利尿剂该类药主要通过减少血浆容量，降低血管外周阻力，从而降低血压。氢氯噻嗪的适应证包括慢性心力衰竭、老年高血压、高龄老年高血压以及单纯收缩期高血压；袢利尿剂的适应证包括肾功能不全、慢性心力衰竭；盐皮质激素受体拮抗剂的适应证包括慢性心力衰竭、心肌梗死后。现有观点认为，氯噻酮或吲达帕胺类的利尿剂优于传统的噻嗪类利尿剂；螺内酯被证明对心力衰竭的治疗有益，并可治疗隐匿的初发醛固酮增多症。依普利酮也被证明对心力衰竭有保护作用，并可用作螺内酯的替代药物。对于绝经后的女性，噻嗪类利尿剂可以降低骨质流失和臀部骨折等危险的发生；同时绝经后女性对盐敏感性增加，因此对利尿剂的反应也相应增加。

3.3.2.6 血管紧张肽原酶抑制剂肾素是血管紧张素Ⅱ合成的关键因素，阿利吉仑是直接的肾素抑制剂。其适应证包括高血压，与其他类降压药物联用可以明显增强其降压效果。并且长期联合给药可改善蛋白尿和B型利钠肽。阿利吉仑具有很好的耐受性，引起干咳的不良反应少，但妊娠期妇女禁用。

3.3.3 特殊类型女性高血压的治疗

3.3.3.1 青少年女性[5]青少年女性（7～25岁）高血压主要与肥胖相关，因此此期主要以预防高血压的发生（有高血压家族史的患者尤其应当注意）为主。养成健康的生活方式：少食垃圾食品、限制甜食、增加运动。

3.3.3.2 经前期紧张综合征性高血压[5]主要指25～40岁中青年女性，针对此期高血压特点，建议周期性使用小剂量利尿剂（经前1～2d以及经期和经后1～2d加利尿剂），也可配合一定剂量的镇静剂进行血压的调整。

3.3.3.3 妊娠期高血压[21]孕期严重高血压（收缩压＞160mmHg或舒张压＞110mmHg）的药物治疗是必要并且获益的。2013年强制任务再次确认，血压值≥140/90mmHg的妊娠妇女若合并以下情况，医师需考虑早期降压治疗：（1）妊娠期高血压（伴或不伴蛋白尿）；（2）原先存在的高血压与妊娠高血压重叠；（3）妊娠期间高血压导致无症状或有症状的脏器损伤。关于之前指南所推荐的妊娠期妇女高血压治疗药物尚无更多的补充建议。因此推荐使用甲基多巴、拉贝洛尔降压，硝苯地平是仅有的被试验证实的可用于妊娠妇女的CCB类药物。给予β受体阻滞剂（早孕期间给药可能阻碍胎儿生长）和利尿剂（降低血容量）应该谨慎。所有针对RAAS的药物应该绝对禁止。在危急时刻（先兆子痫）应选择静脉使用硝普钠或硝酸甘油联合口服拉贝洛尔。

3.3.3.4 围绝经期高血压[5-21]此期主要指45～55岁中年女性，针对此期高血压的发病机制，有效地调节体内激素水平，服用β受体阻滞剂和缓释剂维拉帕米可有效降压。ACEI和ARB可以改善低雌激素诱发的RAAS激活。两药联合CCB治疗有可能作为绝经期后高血压的“主流”治疗方法。激素替代治疗和选择性雌激素受体调节剂不宜用于心血管疾病的预防，如果需要治疗严重的更年期症状，需权衡获益/风险比。3.3.3.5避孕药物相关性高血压[21]大多数妇女在停服避孕药物1～3个月后，血压完全恢复正常。2013年ESH/ESC高血压指南表明，避孕药物引起血压增高大多数局限于第一代避孕药物，而新型避孕药物中随着雌激素水平的提高，引起高血压的风险随着药物的停用可以很快下降。屈螺酮（3mg）作为具有抗盐皮质激素利尿效应的新型孕激素，与雌二醇不同剂量结合可以降低收缩压1～4mmHg[22]，但其也增加了静脉血栓的风险。目前尚无最新非口服形式的避孕药物（注射、皮肤用药、阴道给药）的终点数据。尽管如此，与同年龄段的对照组相比，皮肤吸收药物及阴道环已被发现与静脉血栓发生率增高有关。

4 总结

根据2013年ESH/ESC动脉血压管理指南推荐，对于女性高血压患者，应关注时间和空间变化对女性高血压的影响，同时应对患者的全身危险因素以及亚临床器官损害的程度进行评估，并且需考虑激素对女性高血压的影响，最后提出综合、具体的治疗方案。根据指南，大多数女性高血压的血压控制目标也是＜140/90mmHg。为此，上述六大类降压药物单用或联用均是合理的，但需考虑特殊类型女性高血压治疗的用药原则，做到降压治疗方案的个体化、具体化。

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2014-01-05）

（本文编辑：杨丽）

310009浙江大学医学院附属第二医院心内科

王建安，E-mail：wja@zju.edu.com