运动性心脏肥大：AT1受体、细胞自噬和miRNAs的调节*

钱帅伟， 张瑞萍， 张安民

(烟台大学体育学院运动医学教研室，山东烟台 264005)

·综 述·

运动性心脏肥大：AT1受体、细胞自噬和miRNAs的调节*

钱帅伟， 张瑞萍， 张安民△

(烟台大学体育学院运动医学教研室，山东烟台 264005)

心脏肥大可分为生理性肥大和病理性肥大。长期运动负荷可诱导心脏生理性肥大，使心肌结构发生平稳性、均匀性和协调性改变，并使其具备良好的细胞、亚细胞和分子结构等生理学基础，心肌能量代谢和心功能也明显提高［1］。而心脏瓣膜病、高血压、心肌梗死和先天性心脏病等致病因素却能使心脏产生病理性肥大，导致失代偿性心力衰竭，表现为心室扩张和收缩功能障碍［2］。因此，心脏生理性肥大和病理性肥大之间存在本质的区别。

对于心脏来说，长期运动训练是一种慢性和可复性的超负荷刺激过程，可使心脏产生生理性肥大，表现为心脏体积增大、心脏质量增加、心肌肥厚、心肌细胞体积增大、心肌线粒体数量增多、肌纤维增粗、肌浆网扩张等显著特征［3］。这些微妙的变化都是心脏对长期运动刺激的一种良性适应。一般认为，耐力训练能使心脏产生离心性肥大，不仅表现为左心室容量增加和室壁增厚，右心室容量和室壁厚度也明显增大;而抗阻训练却能使心脏产生向心性肥大，主要表现为左心室增大，并以心肌肥厚为主［4］。这就是我们通常所谓的“运动员心脏”(athlete’s heart)。

血管紧张素II(angiotensin II，Ang II)是心肌细胞中最强有力的活性物质之一，可促进心肌蛋白质合成，在心脏肥大的网络调控过程中具有重要作用，但Ang II促进心肌蛋白质的合成需要通过血管紧张素II 1型受体(angiotension II type 1 receptor，AT1 receptor)信号途径来实现［5］。因此，AT1受体被公认为调控心脏肥大的重要信号分子。细胞自噬(autophagy)是生命体中普遍存在的一种代谢途径，可通过自噬 -溶酶体途径(autophagy-lysosome pathway，ALP)降解心肌细胞中的长寿命或衰老蛋白质、损伤细胞器，调节运动性心脏肥大［3］。miRNAs是近期研究较多的一种小RNA分子。研究表明，miRNAs在运动诱导的心脏肥大的分子调控过程中也同样具有不可替代的作用［3］。基于此，本文特以AT1受体、细胞自噬和miRNAs为基本切入点，重点阐述运动训练诱导心脏生理性肥大的分子信号机制。

1 AT1受体的调节

肾素-血管紧张素系统(renin-angiotensin system，RAS)是心血管调节的重要网络系统。在经典性RAS系统中，Ang II可通过与AT1、AT2受体结合，对心血管系统的重塑发挥潜在的调控作用。AT1受体与Ang II的结合可引起交感神经系统的激活，导致血管收缩、心率增加、心肌收缩能力增强，并促进心肌肥大和心肌纤维化［6］。而AT2受体可部分抵消前者的负面作用，从而增强心脏功能。然而，更多的研究认为，运动训练之所以能促进心肌细胞增长、诱导心脏肥大，是血液动力学超负荷通过心肌局部性RAS系统作用的必然结果［6］。而AT1受体被认为是该系统中调控心肌肥大的重要信号分子。

在心肌梗死、高血压、心力衰竭等病理情况下，血管紧张素转换酶(angiotensin-converting enzyme，ACE)、血管紧张素原(angiotensinogen，AGT)和Ang II的过量表达可诱导心肌局部性RAS系统的激活，致使心脏病理性肥大和左心室功能异常。在此过程中，Ang II不仅能促进心肌成纤维细胞增殖和胶原沉积，诱导心肌纤维化，还能促进血管平滑肌生长和心肌肥大。这些研究结果表明，Ang II是心脏病理性肥大的重要诱导者和调控者。那么，在心脏生理性肥大中，Ang II是否也扮演着同样重要的角色呢?早期的研究表明，机械刺激信号(在细胞水平模拟运动训练刺激)可使心肌Ang II在10 min内即大量释放，而AGT水平却在6 h后显著增加［7］，提示，Ang II可能是机械刺激信号引起心肌肥大的早期控制者。但近期越来越多的研究表明，心肌Ang II的过量表达可促进心肌纤维化，但只有在Ang II的表达致使血压升高到一定阈值时才引起心肌肥大［8-9］。而通过建立ACE不同拷贝数的转基因小鼠模型，致使Ang II水平不同程度的增加，发现游泳训练诱导的心肌肥大与不同变化水平的ACE并不存在直接相关性［10］。上述研究结果表明，Ang II并不是心脏生理性肥大的直接诱导者和调控者。

但有研究［11］通过建立AT1受体过量表达转基因小鼠模型，发现AT1受体能显著诱导心脏肥大。Zou等［12］的研究也表明，机械刺激信号可显著促进AT1受体的激活，并诱导心肌生理性肥大，且这种肥大机制与Ang II也不存在相关性。因此，AT1受体可能是心肌RAS系统中调控运动性心肌肥大的重要信号分子。

运动训练(耐力训练和抗阻训练)诱导的心脏肥大主要依赖于心肌局部性RAS系统，并与AT1受体的激活紧密相关。有研究通过建立交感神经亢进转基因小鼠模型，发现耐力性有氧训练可显著降低心脏Ang II和ACE的表达，增强ACE2和AT1受体的表达，抑制运动耐力水平的下降，改善心功能，减缓心力衰竭［13］。也有研究表明，耐力性游泳训练在诱导心肌离心性肥大的同时，也能显著降低心肌AGT、Ang I和ACE的蛋白表达，增强AT1受体的表达，并使心肌ACE2和Ang(1-7)水平也同步升高，从而使心血管机能处于稳步改善状态［14］。这说明，耐力训练诱导的心脏离心性肥大依赖于心肌AT1受体、ACE2和Ang(1-7)等心肌局部性RAS系统蛋白表达的增加。但关于抗阻训练的实验表明，抗阻训练诱导的心脏向心性肥大却不伴有AGT、ACE、Ang II等心肌局部性RAS系统基因和蛋白表达的变化，仅伴有心肌AT1受体活性的增强，而使用氯沙坦(losartan)抑制AT1受体的活性则能明显抑制心脏肥大。这说明，即使在RAS系统其它蛋白水平不变化的情况下，抗阻训练所产生的机械刺激也能直接诱导AT1受体的表达，导致心脏肥大［15］。这些研究结果不仅证实了心肌局部性RAS系统在运动性心脏肥大的分子调控中占据极其重要的地位，也证实了AT1受体的激活是运动训练诱导心脏生理性肥大的主要信号机制。

关于耐力训练和抗阻训练影响心脏生理性肥大的分子信号通路目前尚不清晰。Zhai等［16］研究发现，在机械刺激信号作用下，心肌细胞AT1受体可反式激活表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor，EGFR)，进而激活Akt及其下游的信号通路，诱导心肌肥大。耐力性游泳训练也能通过上调心肌Akt(Ser473)磷酸化水平，诱导心脏肥大［17］。最近有研究［18］表明，抗阻训练在促使心肌肥大的同时，还能磷酸化激活Akt，使其水平维持30 min后恢复正常，而Akt的激活还伴有mTOR信号分子的磷酸化激活。这说明，Akt可能是运动诱导心肌肥大的重要调控分子。DeBosch等［19］建立Akt1基因敲除小鼠模型，发现在胰岛素样生长因子1(insulin-like growth factor 1，IGF-1)刺激信号存在的情况下，心肌蛋白质合成仍然受阻，即使经过持续20 d的耐力性游泳训练，小鼠心肌横截面积、左心室重量和心功能也没有得到预期改善。最近Sagara等［20］研究表明，持续4周的耐力性游泳训练能激活PI3K/Akt/mTOR信号通路，诱导心脏生理性肥大，而偶联因子6(coupling factor 6，CF6)的过量表达能抑制该分子信号通路的激活，阻止心脏肥大。以上研究充分表明，心肌AT1受体/PI3K/Akt/mTOR信号通路的激活是耐力训练和抗阻训练诱导心脏肥大的重要信号机制。

2 细胞自噬的调节

无论是心脏病理性肥大，还是心脏生理性肥大，心肌肥大的本质都是心肌蛋白质合成与降解的失衡。在运动性心脏肥大中，连续不断的运动刺激使心肌蛋白质合成的信号通路持续激活，而与之对抗的蛋白质代谢通路却受到持续抑制，表现为心肌蛋白质合成增多、心肌细胞体积增大、心肌纤维增多，最终形成心脏生理性肥大。细胞自噬是生命体中普遍存在的一种代谢通路，可通过ALP途径清除衰老或受损的细胞器、长寿命或错误折叠的蛋白质、自由基等代谢产物，将其转换为ATP、氨基酸、核苷酸、游离脂肪酸等能源物质，供心肌细胞能量代谢需要。有研究表明，在心肌肥大过程中，mTOR信号通路得到持续激活，而通过雷帕霉素(rapamycin)抑制mTOR的活性则能增强自噬通量，抑制心肌细胞的增长，维持正常的心功能［21-22］。也有研究［23］显示，敲除小鼠心肌Atg5基因或沉默Atg7基因均可削弱自噬活性，使心脏产生典型性肥大，左心室扩张，心输出量减少，并伴有一定程度的泛素化蛋白聚积、内质网应激和细胞凋亡。可知，细胞自噬在保持心脏正常结构与生理功能方面具有极其重要的作用，自噬异常导致的心肌蛋白质和细胞器的异常积累，可能是诱导心功能异常的重要病理机制。

运动训练是一种机械性、应激性刺激，可通过调节心肌细胞的自噬水平，平衡运动中或运动后恢复期心肌细胞的能量代谢。He等［24］研究发现，一次急性运动、耐力运动、营养匮乏均不能促使 Bcl-2AAA(Thr69、Ser70和Ser84磷酸化位点缺失)小鼠心肌Bcl-2磷酸化，致使Beclin 1-Bcl-2复合物不能成功解离，表现为自噬活性极度减弱，葡萄糖耐受力下降，糖代谢平衡紊乱。但一次急性运动和耐力运动却都能促进野生型小鼠心肌Beclin 1-Bcl-2复合物的有效解离和Beclin 1的大量释放，使糖代谢能力增强，从而稳定心肌正常的能量代谢平衡。Ogura等［25］研究发现，一次大强度跑台运动(30 min，30 m/min)后恢复期不同时相(0 h、0.5 h、1 h、3 h)，心脏左心室自噬水平呈现先逐渐升高再稳步下降的变化态势，这对于维持左心室正常的生理功能和心肌恢复期的能量代谢具有重要作用。虽然以上研究均未提及运动训练能否通过调节自噬水平从而影响心肌肥大，但从某种意义上讲，多种形式的运动训练均能增强心肌细胞的自噬水平，这对于维持运动时心脏对能量的迫切需求以及维持心脏正常的生理功能具有积极意义。

运动训练不仅能上调心肌细胞自噬水平，维持心肌细胞正常的能量代谢，也能调节心脏生理性肥大，保持正常的心功能，这主要通过对心肌蛋白质的质量控制来实现的。最近，Willis等［26］通过建立CHIP-/-小鼠模型，发现5周自由跑轮运动能使小鼠心脏产生极其明显的生理性肥大(但还未出现心功能异常和心肌纤维化现象)，并且能显著增强自噬相关基因Atg5、Atg7、Vps34和Bnip3的表达，使LC3-II/ LC3-I比率升高，自噬活性大幅度增强;而野生型小鼠在经历5周自由跑轮运动后却呈现较为适度的生理性肥大。通常认为，CHIP是一种E3泛素连接酶，广泛存在于正常的心肌组织中。在自由跑轮运动中，CHIP可通过抑制野生型小鼠心肌Akt信号分子以及Akt/GSK3β信号通路的持续激活，阻止心肌蛋白质过度生成和心脏过度肥大。但CHIP-/-小鼠由于CHIP的缺失而使心肌Akt/GSK3β信号通路过度激活，心肌蛋白质过度合成，致使心脏产生过度肥大，但运动刺激下自噬通路的代偿激活可及时清除心肌细胞中错误折叠或衰老蛋白质、损伤细胞器，保证较好的心肌蛋白质质量，并抑制心肌纤维化，阻止心脏生理性肥大向病理性肥大的转变［26］。然而，运动训练通过细胞自噬影响心脏生理性肥大的相关研究还少之甚少，其具体的分子机制还有待进一步研究和探讨。

以上研究结果表明，运动训练在诱导心脏生理性肥大的同时，还伴有自噬通路的激活。自噬既能通过ALP途径清除运动刺激下心肌产生的衰老或错误折叠的蛋白质、损伤细胞器、自由基等代谢产物，产生新的能源物质，维持心肌的能量代谢平衡，保证心肌蛋白质质量;也能特异性降解心肌过度合成的蛋白质，逆转蛋白质合成与降解的失衡，抑制心肌过度肥大。因此，在运动诱导的心脏生理性肥大中，细胞自噬在构成正常水平的心肌蛋白质质量控制和保持心肌细胞正常的结构与生理功能方面具有不可替代的作用。

3 miRNAs的调节

miRNAs是一类广泛存在于真核细胞中的非编码小RNA分子，约含18～22个寡核苷酸，在进化中具有高度保守性。miRNAs在生命体物质代谢、细胞生长、发育、分化和凋亡进程中均具有重要作用。miRNAs能与其靶基因mRNA的3’UTR互补配对，并通过降低mRNA分子稳定性和翻译抑制的方式参与靶基因表达的调控。目前的研究证实，miRNAs在心肌纤维化、心肌肥大、心力衰竭以及心肌缺血形成等病理生理过程中均扮演着重要角色［27］。

近期的研究表明，在心肌梗死、自发性高血压诱发的病理性心脏肥大中，miR-1、miR-133、miR-29、miR-30和miR-150水平均呈下降态势，而miR-21、miR-23、miR-125、miR-195、miR-199和miR-214水平却呈上升态势，这些miRNAs通过作用于各自的下游靶分子，共同发挥对心脏病理性肥大的调控作用［28］。然而，运动训练作为一种经典的机械性刺激方式，能否也通过影响miRNAs及其下游靶分子的表达，从而调节心脏生理性肥大呢?目前这方面的报道还不是很多，主要集中于对miR-1、miR-133、miR-29、miR-27和miR-143等信号分子的研究。

miR-1和miR-133(miR-133a、miR-133b)均是近期新发现的调节心肌肥大的重要信号分子。在miRNAs家族中，miR-1和miR-133被视为具有心肌细胞特异性表达的分子，可维持心肌细胞分化与增殖之间的平衡。心肌miR-1、miR-133a和miR-133b的过量表达均能抑制心肌肥大，而其活性的抑制则促进心肌肥大［29］。多种研究表明，无论主动脉缩窄、Akt转基因小鼠模型，还是高强度间歇运动、持续性游泳运动小鼠模型，其心肌组织均出现miR-1、miR-133a和miR-133b表达的显著降低，并通过增强其下游靶基因RHO-A、CDC-42和WHSC2/NELF-A的表达，诱导心脏生理性或病理性肥大［30］。这说明，无论是不同模式运动诱导的心脏生理性肥大，还是由多种疾病诱导的心脏病理性肥大，miR-1、miR-133a和miR-133b在心肌细胞中均表现出极其相似的分子作用机制。

miR-29也是一种同时存在于病理性和生理性心肌组织的miRNA分子。其家族成员主要包括miR-29a、miR-29b和miR-29c。以前的研究认为，miR-29主要通过抑制Bcl-2、细胞分裂周期蛋白42(cell division cycle 42，CDC42)、T细胞白血病/淋巴瘤1(T-cell leukemia/lymphoma-1，Tcl-1)等的表达，促进心肌细胞凋亡，导致心力衰竭［31］。而近期的研究认为，miR-29作为能调控多个靶点的信号因子，对于维持心脏正常的结构与生理功能具有积极意义。van Rooij等［32］研究发现，miR-29的过量表达可显著降低其靶基因ELN、FBN1、COL1A1、COL1A2和COL3A1的表达，从而抑制心肌纤维化，减缓心力衰竭。但目前有关运动训练通过调控miR-29及其靶分子的表达从而影响心脏肥大的相关研究还不是很多。Soci等［17］研究发现，中等强度和高强度的游泳训练在诱导大鼠心脏离心性肥大的同时，还伴有miR-29表达的显著增强，而 miR-29可通过抑制其靶基因COL1A1和COL3A1的表达，减少胶原沉积，增强左心室功能，抑制心脏生理性肥大向病理性肥大的转变。该研究还认为，miR-29的表达程度与运动强度呈正相关。这说明，运动训练中心肌miR-29活性的增强可减少胶原沉积，抑制心肌纤维化，增强心脏功能，保证心脏正常的生理性肥大。

有关miRNAs芯片的研究表明，miR-27在病理性心脏和压力负荷诱导的动物心脏肥大模型中均具有较高水平的表达。通过建立miR-27b过量表达转基因小鼠模型，发现miR-27b不仅能诱导心脏肥大，还能促进心肌纤维化［33］。进一步研究认为，心肌纤维化的重要调节因子基质金属蛋白酶13(matrix metalloproteinase-13，MMP-13)作为miR-27b的靶分子，在心肌中具有较低表达，而COL1A1和COL3A1则有较高表达。可知，miR-27b可通过抑制MMP-13表达的方式，促进心肌纤维化。也有研究表明，心肌miR-27b的过量表达可抑制其靶分子PPARγ的活性，诱导心脏肥大，并伴有心功能异常，而抑制miR-27b的活性则可缓解压力负荷诱导的心脏肥大。这说明，miR-27b是心脏肥大的重要调控分子［34］。但目前有关运动训练通过调控心肌miR-27表达进而影响心脏生理性肥大的研究还相对较少。上文提及，中等强度和高强度的耐力训练在诱导心脏生理性肥大的同时，还能显著降低心肌 Ang I、ACE和Ang II的表达，增强AT1受体、ACE2和Ang(1-7)的表达［14］，但其中的分子调控机制却不甚清晰。经进一步研究认为，耐力训练既能通过增强心肌miR-27a和miR-27b表达、抑制其靶基因ACE表达的方式调节心肌肥大;也能通过抑制心肌miR-143表达、增强其靶分子ACE2表达的方式诱导心肌肥大［14］。这说明，运动训练诱导的心脏肥大不仅离不开AT1受体的参与，也离不开miR-27的调节。

最近Ma等［35］研究表明，8周负重游泳运动能显著促进心脏左心室肥大，使心肌miR-21、miR-144和miR-145水平分别增加152%、128%和101%，miR-124水平下降38%，并能抑制PTEN(miR-21和miR-144的靶分子)、TSC2(miR-145的靶分子)mRNA和蛋白表达，增强PI3Kα(miR-124的靶分子)mRNA和蛋白表达以及TSC2(Thr1462)的磷酸化水平。这说明，运动训练可通过调节心肌miR-21、miR-144、miR-145和miR-124等miRNAs的表达，激活PI3K/Akt/ mTOR信号通路，促进心肌蛋白质的合成，诱导心脏生理性肥大。

以上研究表明，运动训练通过miRNAs对心肌生理性肥大的分子调控机制主要体现在2个方面:通过调控miRNAs及其靶分子的表达，激活与心肌蛋白质合成相关的分子信号通路(如PI3K/Akt/mTOR通路)，增强蛋白质合成能力，诱导心脏生理性肥大;通过调控miRNAs及其靶分子的表达，抑制运动性心脏肥大中可能出现的心肌纤维化，抑制心功能异常，维持心脏正常的结构与生理功能，见图1。

Figure 1.The regulation of cardiac physiological hypertrophy by exercise training.图1 运动训练对心脏生理性肥大的调控作用示意图

4 小结

综上所述，在运动性心脏肥大中，AT1受体、细胞自噬和miRNAs均在不同的细胞或分子层面发挥了重要的调控作用。AT1受体是心肌局部性RAS系统中调控心脏肥大不可或缺的信号分子，而AT1受体/PI3K/Akt/mTOR信号通路的激活是运动训练诱导心脏肥大的主要信号调控机制。运动训练作为一种机械性、外源性应激刺激，可上调心肌自噬水平，自噬既能特异性降解过度合成的蛋白质，逆转蛋白质合成与降解的失衡，抑制心脏过度肥大;也能通过对心肌蛋白质的质量控制，抑制运动性心脏肥大中可能出现的心功能异常，阻止生理性肥大向病理性肥大的转变。因此，细胞自噬在构成正常水平的心肌蛋白质质量控制和保持心肌正常的结构与功能方面具有不可替代的作用。运动训练通过调节心肌miRNAs及其靶分子的表达，既能激活与心肌蛋白质合成相关的信号通路，诱导心脏肥大;也能抑制运动性心脏肥大中可能出现的心肌纤维化和心功能异常。目前有关三者之间相互关系的研究结果表明，在心肌AT1受体/PI3K/Akt/mTOR信号通路中，运动训练既能通过抑制miR-124、增强其靶基因PI3Kα表达的方式促进心脏肥大，也能通过激活miR-145、抑制其靶基因TSC2表达的方式促进心脏肥大，而运动诱导的自噬通量水平的增加则可抑制心脏过度肥大，阻止心脏生理性肥大向病理性肥大的转变，维持心脏正常的结构与生理功能。但目前尚未发现运动训练通过细胞自噬和miRNAs的相互作用从而调节心脏生理性肥大的相关报道，这有待以后进一步探究。总之，研究清楚AT1受体、细胞自噬和miRNAs的相互关系以及其在心脏生理性肥大中所扮演的角色，将会进一步丰富与完善运动训练诱导心脏肥大的分子调控理论。

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Cardiac hypertrophy induced by exercise training: the function of AT1 receptor，autophagy and miRNAs

QIAN Shuai-wei，ZHANG Rui-ping，ZHANG An-min

(Department of Sports Medicine，School of Physical Education，Yantai University，Yantai 264005，China.E-mail:zam088@163.com)

As a mechanical and exogenous stimulus，exercise training induces cardiac physiological hypertrophy，and the cardiac structure is changed slowly，steadily and coordinately.Simultaneously，energy metabolism and function of the cardiac muscle are also improved.These are positive adaptations in the heart when experiencing endurance exercise training.Recently，angiotensinⅡtype 1(AT1)receptor，autophagy and miRNAs are all considered as important regulators to cardiac hypertrophy induced by exercise training at different molecular levels.Fully understanding the relations and the important role of AT1 receptor，autophagy and miRNAs in cardiac physiological hypertrophy will further enrich the signaling pathway of cardiac hypertrophy induced by exercise training.

运动训练;心脏肥大;血管紧张素II 1型受体;自噬;微小RNA

Exercise training;Cardiac hypertrophy;Angiotensin II type 1 receptor;Autophagy;MicroRNAs

R339.4

A

10.3969/j.issn.1000-4718.2014.03.030

1000-4718(2014)03-0551-07

2013-09-13

2013-12-31

国家自然科学基金资助项目(No.31050009);烟台大学青年基金资助项目(No.TY12Z08)

△通讯作者Tel:0535-6901780;E-mail:zam088@163.com