T淋巴细胞亚群在口腔扁平苔癣发病机制中的作用

孙文玲等

【摘要】 口腔扁平苔癣（OLP）是最常见的口腔黏膜疾病之一，发病机制尚不明确，因其具有癌变潜能，WHO将其列为癌前状态。研究表明，T淋巴细胞亚群与口腔扁平苔癣的发病密切相关。本文就辅助性T细胞与OLP、调节性T细胞与OLP、细胞毒性T细胞与OLP等研究进展作一综述。

【关键词】 口腔扁平苔癣；T淋巴细胞亚群；细胞因子；Th1和Th2漂移学说；T细胞抵抗；反抑制

【中图分类号】R758.65. 【文献标识码】B【文章编号】1004-4949（2014）01-0226-01

口腔扁平苔癣 （oral lichen planus，OLP）是一种口腔黏膜炎症性疾病，与自身免疫有关。OLP病损组织上皮下有淋巴细胞浸润带形成，主要由T淋巴细胞组成，且活化的T细胞常与受损的角质形成细胞毗邻，因此认为OLP为T细胞介导的免疫反应。

T淋巴细胞来源于骨髓，在胸腺内发育成熟，然后移行至外周淋巴组织，执行特异性细胞免疫应答。近年来研究发现，OLP患者体内存在T细胞亚群的改变，如Th1/Th2的平衡失调，调节性T细胞比例上升，CD4+T细胞和CD8+T细胞比例的改变等。本文就此方面的研究进展作一综述。

1.辅助性T细胞（T helper cells，Th）

Th1细胞亚群主要分泌Th1型细胞因子：干扰素γ（Interferon-γ，IFN-γ）、肿瘤坏死因子α（Tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白细胞介素-8（Interleukin-8，IL-8）、白细胞介素-2（Interleukin-2，IL-2）；Th2细胞亚群主要分泌Th2型细胞因子：白细胞介素-4、6、10（Interleukin-4，6，10，IL-4，6，10）。

1.1 Th1型细胞因子

IFN-γ是最典型的Th1型细胞因子，其主要作用是通過上调MHC-Ⅱ类分子及黏附分子的表达，促进细胞毒性T淋巴细胞（Cytotoxic T lymphocytes，CTL）的活化，活化的CTL可产生大量的IFN-γ，形成连锁反应。Bai[1]等从基因水平上证实IFN-γ在OLP的发生发展过程中起着重要作用。

TNF-α可刺激单核细胞产生IL-1，IL-6，TNF-α和趋化因子，并能促进Th细胞向Th1细胞分化。Khan等[2]通过免疫组化观察发现在OLP病损局部，病损区域的上皮细胞同时表达TNF-α受体TNFR-1。故他们推测TNF-α可能通过与其受体的结合介导上皮细胞的程序性细胞死亡。OLP病损处T细胞分泌趋化因子RANTES，可激发肥大细胞脱颗粒作用，进而释放TNF-α，而TNF-α可以进一步增加RANTES的分泌，这种“瀑布效应”可能参与OLP的慢性发展过程[3]。

IL-8是一种在损伤和炎症组织中所引起的宿主反应中起到重要调节作用的细胞因子，它不仅可作为中性粒细胞的活化剂，亦可对中性粒细胞、T细胞和嗜碱性粒细胞起到重要的趋化作用。Rhodus等[4]分别在OLP患者的唾液和病损组织渗出液中检测到IL-8增高，这表明，OLP病损部位和患者全身产生的TNF-α或IL-1β可能刺激了IL-8的产生，而IL-8又通过趋化作用引起更多的T细胞在OLP病损部位聚集。

IL-2可以促进CD4+T细胞、Th1细胞及CTL的活化、增殖，从而放大免疫效应。

1.2 Th2型细胞因子

IL-4是最主要的Th2型细胞因子。研究发现IL-4在OLP病损处局部表达缺乏。IL-4可抑制Th1细胞形成，阻断IFN-γ产生，也可削弱CTL的细胞毒效应，这与OLP病损中IL-4缺乏所导致的结果是一致的。另外，IL-4可促进T细胞产生更多的IL-4，从而维持Th2细胞的分化状态。

IL-6在OLP病损、血清和唾液中明显升高[5]。多数学者认为IL-6在OLP中可能发挥双重功能：一方面促进角质形成细胞的增殖进而导致上皮增生，一方面对基底细胞的程序性死亡过程起到放大作用，另外还可能与T细胞浸润和B细胞增殖有关。在Th细胞的分化过程中，IL-6起了重要的双重作用：一是通过诱导IL-4基因表达促进Th2细胞的分化，二是通过诱导细胞因子信号抑制蛋白-1的表达抑制Th1细胞的分化.因此，IL-6是促进Th2分化的重要细胞因子。

IL-10在OLP中的研究不多。有研究发现，OLP患者血清IL-10升高，而IL-10能促进体液免疫、抑制细胞免疫，提示OLP存在细胞免疫的缺陷。国外研究发现，OLP患者外周血中的IL-10是下降的，认为OLP病损处抑制细胞毒性的免疫功能缺乏，导致外周血中IL-10下降[6]。

1.3 Th1和Th2漂移学说

近年来，Th1/Th2漂移在OLP发病机制中的作用逐渐被提出：绝大部分研究者认为OLP局部病损组织中以Th1型细胞因子占优势，而且Th1型细胞因子的产生可影响OLP病损组织Th2型细胞因子的分泌，而在OLP患者外周血中Th2型细胞因子起主导作用[7]。

然而，近年来有些研究呈现了不同的结果。Rhodus[5]发现在OLP组织渗出液中，TNF-α、IL-1β和IL-8等Th1型细胞因子与IL-6等Th2型细胞因子间的比值显著低于正常组，推测在部分OLP患者中可能存在Th2型细胞因子占优势的免疫反应。Tao[7]则观察到在OLP唾液和病损组织中，Th1和Th2细胞各自的代表性细胞因子IFN-γ和IL-4的比值与正常组织相比均无显著性差异，提示在OLP中可能存在Th1和Th2免疫反应的共存现象。

2调节性T细胞（Regulatory T cells，Treg）

Treg是近年来发现的具有免疫抑制功能的T细胞亚群，在自身免疫性疾病的发生和维持机体免疫稳态方面日益受到关注。

在OLP患者外周血中Treg比例上升[8]。由此表明，OLP患者免疫抑制功能增强，可能是机体的一种免疫调节机制：转化生长因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）是Treg发挥作用的一个重要途径，而OLP时CD8+T细胞表面无转化生长因子-β受体（Transforming growth factor-β receptor，TGF-βR）表达[9]，致使CD8+T细胞对Treg敏感性降低，使Treg不能有效地发挥其抑制功能，即T细胞抵抗[10]。T细胞抵抗会引起机体Treg水平补偿性升高，以加强对CD8+T细胞的抑制，纠正过度的细胞免疫。

Gershon等[11]发现机体存在一种被称为“反抑制（contrasuppression，CS）”的免疫调节现象，能够抑制机体的Treg功能。针对Treg细胞的CS主要涉及细胞因子IL-6和IL-12[12]。二者可以逆转Treg细胞的抑制功能，使Treg细胞数量继发性上升。

3细胞毒性T细胞

OLP上皮内、上皮下浅表固有层大多数淋巴细胞为CD8+T细胞，且CD8+T细胞与凋亡的角质形成细胞毗邻；固有层的多数淋巴细胞为CD4+T细胞。在OLP病损早期，CD4/CD8比值上升；随着病情的发展，黑角藻糖基转移酶（fucosyltransferase，FucT）-VII诱导T细胞归巢[13]，致使以CD8+T细胞为主的大量T细胞在固有层聚集，CD4+/CD8+T细胞比值下降[12]，CD8+T细胞占优势。

在OLP病损组织中，CD8+T细胞表面无TGF-βR表达，即CD8+T细胞逃逸了TGF-β信号通路的负反馈抑制，在局部过度增殖、浸润，可能通过以下机制引起角质形成细胞的凋亡：（1）T细胞分泌的TNF-α与角质形成细胞表面的TNFR-1结合。（2）T细胞表面的CD95L（Fas配体）与角质形成细胞表面的CD95（Fas）结合。（3）T细胞分泌粒酶B，并通过穿孔素诱导形成的膜表面的小孔进入角质形成细胞[14]。

4展望

OLP是一种由T细胞介导的自身免疫性疾病，Th1/Th2细胞漂移在OLP发病中的作用日益明显。糖皮质激素、免疫抑制剂等药物通过调节Th1/Th2平衡治疗OLP：抑制OLP病损局部的Th1细胞以及OLP外周血的Th2细胞，已取得较好的疗效。Treg可能与免疫抑制剂他克莫司的作用靶位有关。因此针对逆转 Th1/Th2漂移、以Treg为靶位的治疗已成为OLP免疫治疗的新热点、新趋势，这势必会为OLP病因机制的研究以及治疗找到新的思路。

参考文献

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