骨髓增殖性肿瘤中西医治疗进展

应秋华　杨文华

【摘要】骨髓增殖性肿瘤（MPN）属于造血干细胞克隆性增殖疾病，主要包括真性红细胞增多症（PV）、原发性血小板增多症（ET）和原发性骨髓纤维化（MF）。尽管西医在药物治疗方面已有一定进展，但这些药物副作用较为明显，患者常不能耐受。中医对MPN具有良好的疗效，并可有效减轻西药所致的副作用。本文就近年来中医对MPN的治疗进行总结如下。

【关键词】骨髓增殖性肿瘤（MPN）；PV ET MF；中医；治疗

【中图分类号】R915.12 【文献标识码】B【文章编号】1004-4949（2014）03-0473-01

骨髓增殖性肿瘤（myeloproliferative neoplasma，MPN），旧称骨髓增殖性疾病（MPD），是以一系或多系造血干细胞持续异常增殖为特征的一组造血干细胞克隆性疾病，主要包括真性红细胞增多症（polycythemia vera，PV）、原发性血小板增多症（primary thrombocythemia，ET）、原发性骨髓纤维化（primary myelofibrosis，MF）。不同于MDS，MPN有正常成熟和有效造血，临床主要表现为一种或多种血细胞质和量的异常、脾大、出血倾向、血栓形成及髓外造血[1]。关于本病病因至今尚无明确定论，推测是骨髓造血多能干细胞在分化过程中受到刺激而导致分化失控所致。自Pargana E[2]等报告JAK2V617F这一酪氨酸激酶突变点后，多个不同的研究团队先后报告此突变点与PV、ET、MF的发生有密不可分的关系，Carobbio[3]等研究报告在MPN中，此突变点阳性的患者其白细胞和血小板与改突变点阴性的患者相比均处于显著激活状态推测该突变点与MPN的血栓形成（非血小板性）可能存在联系。

PV的年发病率约为2/10万，ET估计为（1-2.5）/10万，MF为（0.5-1.5）/10万，三者未经治疗的中位生存期分别为1.5年，10年，3-5年，若存在核型异常，则生存期限更为短暂。Ayalew[4]等跟踪调查研究884名单核型异常的MF患者，总结其2年的死亡率超过80%。该三种疾病可以共存，也可以相互转化，临床中初始诊断为PV的患者后转化为ET或ET转化为PV的情况常可见。无论治疗与否，三者最终都将进展为骨髓衰竭或转化为急性白血病，A Tefferi[5]等报告在一国际性的研究中，由7中心合作跟踪调查经WHO标准确诊的1545例PV病人，发现其累积转白几率为2.3%/10年，5.5%/15年。

现阶段西医对PV、ET的治疗较为相似，以抗凝，减少细胞数为主要目的，常用药物包括阿司匹林、羟基脲、阿那格雷、干扰素（INF-α）、白消安、P32等，可单独使用或配合使用，PV可配合静脉放血治疗。MF的治疗针对脾肿大可采用羟基脲或来那度胺或手术切除或放射治疗，针对贫血可采用输血治疗或者促红细胞生成素（EPO）或雄激素类药物（如达那唑、睾酮等）治疗，骨髓抑制疗法可采用羟基脲、阿那格雷、INF-α等，骨髓移植为唯一可能治愈MF的方法。随着对JAK2研究的深入，JAK2抑制剂成为MF治疗的新手段，多个Ruxolitinib（JAK2抑制剂）的临床试验报告Ruxolitinib可以有效缩小肿大脾脏，改善MF相关症状，提高患者总体生存质量。

尽管存在多种药物可供MPN治疗选择使用，但各种药物的毒副作用却不可避免。例如治疗PV和ET的阿司匹林存在心血管事件发生可能性，羟基脲可引发胃肠道反应、皮肤改变、无精子症等，长期使用甚至存在诱发鳞状细胞癌、白血病的风险；治疗MF的雄激素可导致水肿、性欲亢进、多毛症、肝功能紊乱甚至肝癌；最新的Ruxolitinib亦报告存在诱发更为频繁的贫血、早期治疗中血小板减少、眩晕发作、盗汗、骨痛、皮疹等副作用。

根据临床观察，中医中药不仅对MPN本身具有较好的治疗效果，而且对西药所导致的副作用具有良好的缓减作用，可切实提高患者的生存质量，兹将近年中医对MPN的治疗总结如下。

一、真性红细胞增多症（PV）

PV是一种以红细胞异常增殖为主的克隆性的慢性MPN。临床患者多表现为颜面及双手掌红紫，实验室检查示外周血总容量绝对增多，血黏度增高，白系及血小板计数增高。患者可有肝或（和）脾大；病程中可形成血栓、栓塞及出血，也可出现神经系统症状，如临床中最常见的头痛、眩晕等。根据本病面赤、血黏度增高、肝脾大等症状，中医将本病归为“血瘀”、“积聚”、“眩晕”、“血实”等。根据病证特点，治疗多选用清肝化瘀法、行气化瘀法、解毒化瘀法、补虚化瘀法等。大多专家认为活血化瘀疗法当贯穿治疗始终。

1.清肝化瘀法

白玉盛[6]以《内经》相關理论为基础，结合临床提出，本病病机为本虚标实---肝肾阴虚为发病基础，又有肝火亢盛和血瘀表现，治疗总纲为“血实决之”，治疗当以活血化瘀贯穿全程，并随病情进展和病机变化分别采用泻实补虚之治。曾丽蓉[7]总结杨文华临证治疗PV，归纳本病基本病机为血瘀气滞、血气有余、肝火旺盛、肝热血瘀，治疗当以祛邪为先，邪去则气血自通，故采用清肝化瘀之法，以天麻钩藤饮为基础加减为治。朱小勤等[8]用清肝化瘀汤治疗PV，与单用西药组相比，临床缓解率为73.33%：40%，外周血象被抑制，全血及血浆黏度和纤维蛋白原均下降，且该方对JAK2阳性患者的治疗效果优于JAK2阴性的患者，但对贫血、肝脾肿大及骨髓增生改变不明显。

2.行气化瘀法

张翔等[9]根据本病各发展阶段的特点提出本病在初中期，其治当以祛邪为主，并配以疏肝行气和益气补气之品。亦提出PV治疗活血化瘀当贯穿始终，且多法并用，其所在医疗机构常以桃红四物汤和四逆散加减治疗该病。张兰红[10]采用中西医结合治疗（羟基脲、INF-α、疏肝活血汤）在起效时间、改善中医症候等方面与单纯西医治疗（羟基脲、INF-α）间存在统计学差异，且较单纯西医治疗能更好降低血红蛋白含量。

3.解毒化瘀法

张文曦[11]以祛瘀泻实为基本治则，将PV分为气滞血瘀、血热瘀滞和湿热夹瘀三型辩治，并配合自治血复康（清热凉血、清肝去毒）或血可舒（活血化瘀、通络散结），临证重用虫类破血之品。代喜平等[12]根据PV病变在血分，存在邪毒内结、热瘀营血等病机及虫类药多专入血分、攻逐疏利、破坚散结等特性，总结各种虫类药在PV治疗中应用，如水蛭、地龙适用于有血栓形成，全蝎、蜈蚣适用于有毒邪内结、风阳上扰，地鳖虫用于有内热者，五灵脂用于兼有瘀阻心脉，僵蚕适用于风痰夹瘀、痰瘀内阻，蝉蜕用于合并组胺升高者。郑邦本[13]均用犀角地黄汤加减治疗PV以凉血解毒，治疗后患者各指标均降至正常。刘基铎等[14]用瘀毒清制剂（以大黄蛰虫丸为处方基础）治疗PV20例12周，发热、血栓形成、出血等血瘀证积分及红细胞计数、血红蛋白含量、血小板计数、血流变指标均出现下降，总有效率为80%（临床缓解6例，好转10例，无效4例）。

4.化瘀补虚法

杨淑莲等[15]提出本病后期之治当祛邪扶正相结合，以陪补为主，滋肾填精为重。姜松鹤[16]认为PV为阴虚火旺瘀滞之证，治以养阴活血化瘀以补益肝肾。肖汇颖等[17]用自拟活血通络方随证加减治疗PV28例，总有效率达98.80%，血流变指标治疗前后比较具有统计学意义。余丹等[18]根据PV之“虚、毒、瘀”等病理因素，在放血及INFα-2A治疗基础上，对照组加用血栓通及参芪扶正注射液，治疗后两组间血压下降情况（P<0.05）、脑血管意外比例（P<0.01）、血流变指标（P<0.05）存在统计学差异；治疗前后患者体能状态、精神状态、总体生活质量等方面治疗组均优于对照组。

5.辨证分型治疗

刘宝文[19]提出气滞血瘀热蕴为PV的主要病机，将该病分为血瘀肝火上炎、血瘀肝肾阴虚、血瘀气血亏虚三型辨证论治。潘铭[20]将19例PV患者分为痰湿瘀阻、血瘀气滞、心肝火旺、热入营血、气血亏虚、肝肾阴虚六型辩治并配合放血、化疗、INF、沙利度胺等治疗一疗程后完全缓解（CR）7例，临床缓解6例，好转4例，无效2例。它将PV分为气滞血瘀、血热瘀滞和湿热夹瘀三型。

二、血小板增多症（ET）

ET是以外周血小板计数显著持续性增多且功能异常，骨髓中巨核细胞过度增殖，不伴有红细胞增多或幼粒幼红细胞性贫血为特征的造血多能干细胞克隆性增殖性疾病。但临床中可见ET伴发PV者。其临床症状与PV有相似性，可见患者颜面及双手掌红赤，可有出血、血栓及栓塞，并可伴发脾大。因其出血及血瘀之象显著，可将其归于中医“血瘀”、“出血”、“血实”的范畴。

1.清肝化瘀法

孙艳舫[21]总结导师杨文华临证治疗经验，归纳肝气郁滞、肝热血瘀、血气盛实为ET基本病机，治疗当以清肝活血化瘀，药用天麻钩藤饮加减佐以清热解毒之品。杨大赋等[22]在使用羟基脲和INF的基础上，治疗组加用血府逐瘀汤，治疗后总有效率、中医症候改善、血小板及巨核细胞计数下降：治疗组>对照组（P<0.05）。赵琳等[23]将ET患者按照JAK2突变是否为阳性分为两组，均给予清肝化瘀汤治疗，比较治疗前后中医症状积分及中医证候、全血黏度改变，发现JAK2突变阳性患者具有更为典型的瘀证表现，清肝化瘀汤可以改善ET患者的高凝状态，且该方对JAK2突变阳性的患者具有更为明显的疗效。

2.辨证分型治疗

段赟等[24]从《内经》“血浊”理论入手，结合现代的认识，认为ET是由于血小板持续增加，使血的物质构成浑浊，以致诱发血液循环紊乱；其发病是由于正气不足，正所谓“正气存内，邪不可干；邪之所凑，其气必虚”；气血失调、浊郁内阻为其病机；治疗当调和气血、化浊解郁，并根据标本缓急，补泻兼施。刘松山等[25]基于血小板计数、血黏度上升导致瘀血证的表现和认识，设立肝郁血瘀、阴虚血瘀、气虚血瘀和热瘀互结四型，并根据血小板计数水平选择单一中药治疗或中西药结合治疗。孙玉洁[26]总结李家庚治疗ET经验，其治总以祛瘀为要，并灵活运用破血逐瘀、搜风通络药。晏程远[27]以桃核承气汤治疗预热互结之ET，4月余患者血小板计数渐至正常。潘铭等[28]将22为ET患者分为气滞血瘀、肝脾血瘀、气虚血瘀、阴虚血瘀、血热妄行五型并配合化疗、INF-α、抗血小板聚集及血小板单采术治疗，共计2各疗程，缓解16例，进步5例，死亡1例。孙明坤[29]在对照组使用羟基脲、INF的基础上，治疗组加用清瘀益髓方，治疗后两组比较发现中西医结合治疗可以更有效降低血小板计数和骨髓巨核细胞水平，并可有效预防出血及血栓等临床症状的发生，具体机制不明。

三、骨髓纤维化（MF）

MF是由于细胞因子不适当的释放，导致骨髓弥漫性纤维组织增生的一种起源于造血干细胞的克隆性增殖性疾病。主要临床症状为贫血和肝脾大，其次可见代谢增高所致低热、出汗等，可见骨痛，可合并感染和出血。Zefeng Xu[30]等通过观测642例中国PMF患者临床及实验室指标，并与1054例欧美PMF病人相比较，发现中国患者的发病年龄更为年轻，且较少有全身症状，贫血、白细胞计数增加及血小板计数增加更为常见，原因不明。中医根据本病贫血及肝脾肿大的临床表现，将其归于“积聚”、“虚劳”、“癥积”、“血积”的范畴。黄世林[31]将本病归于“骨痿”的范畴。

1.分期论治

很多专家均认为本病当分期论治：前者认为早期当活血化瘀、健脾化浊，中后期当活血养血、调补肝肾；黄认为本病当以解毒清热、滋养肾阴为治疗大法，兼以益气活血、软坚除瘀，并依病期病势而有所偏重；马从“积聚”论治MF，初期當消散邪实，中期当消邪补正，后期当养正除积，并将MF分为气滞血瘀、气血两虚夹瘀、脾肾阳虚、肝肾阴虚四型以辩治。

2.活血化瘀贯穿始终

孙淑君[32]总结“瘀”贯穿MF病程，立法治疗均不离“化瘀”，根据不同病理阶段、不同病理机制，在此基础上予以不同治法。刘清池[33]等用鳖甲生血丸治疗MF，有效减少了骨髓纤维组织，减轻了肝脾肿大，改善了造血功能，纠正了贫血和出血。

3.养阴清热为治

王玉慧[34]认为MF治疗当滋肾温阳、健脾益气，可用抗肿瘤药物加用六神丸。孙淑君等[35]运用滋阴清热药配合马法兰、羟基脲、地塞米松长期治疗4例MF，3例CR，1例好转。同一研究小组在前法基础上加用复方黄黛片治疗12例MF，总有效率达83.33%，其中1例在治疗20月时骨髓象已大致恢复正常。

小结与展望：纵观各医家治疗MPN之法，大致总不离活血化瘀解毒之法。据曲文闻等[51]总结该法具有改善血液流变学、调节循环功能、调整免疫功能及抗体反应性、抑制组织异常增生等治疗作用。此外，通络药物[52]、含砷中药制剂[53]等在MPN中也被应用。随着JAK2突变点的发现及西药JAK2抑制剂的研发和临床试验的进行，中医中药也需在这方面有所发展。迄今，一些复方中成药（如血府逐瘀胶囊、血竭胶囊）、虫类药（如全蝎、蜈蚣）、单味提取物已不断问世，例如雄黄和斑蝥素[32，47]的体外细胞实验已证实可有效抑制HEL细胞的增殖（使细胞死亡，且细胞的死亡比例与时间和浓度呈正相关），减少JAK2基因的表达。相信对JAK2突变点的作用将是中医药治疗MPN的一个新靶点。

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