182例HIV/A ID S实施高效抗反转录病毒治疗的疗效评价

张乃春，赵鹏，许洪新，闫慧颖，赵敏

182例HIV/A ID S实施高效抗反转录病毒治疗的疗效评价

张乃春，赵鹏，许洪新，闫慧颖，赵敏

目的分析182例HIV/AIDS实施高效抗反转录病毒治疗（highly active antiretroviral therapy,HAART）的效果及其影响因素，为进一步有效治疗提供依据。方法采用回顾性调查方法，对我院接受规范HAART的182例HIV/AIDS患者的CD4+T淋巴细胞绝对计数和病毒载量进行分析。结果182例中，157例治疗后CD4+T淋巴细胞计数增加，且在治疗后前6个月内增加速度最快，随着治疗时间延长则较为缓慢。病毒载量在治疗后的6个月内下降最快，大部分降至血浆检测不到的水平，6个月后比较稳定；但随着治疗时间延长，部分患者的病毒载量出现反弹，可能与患者服药依从性差和病毒耐药性的出现有关。治疗前后CD4+T淋巴细胞计数差异有统计学意义（P＜0.05）。多因素logistic回归分析表明年龄和病毒载量是影响HAART疗效的危险因素，基线CD4+T淋巴细胞计数和按时服药是保护因素。结论HAART能明显增加CD4+T淋巴细胞计数，降低病毒载量，有效控制机会感染，治疗效果显著。影响HAART疗效的因素是多方面的，在治疗过程中应综合考虑各种可能影响因素以提高疗效，对符合条件的患者应尽早进行规范的抗病毒治疗。

HIV；获得性免疫缺陷综合征；抗逆转录病毒治疗，高效；病毒载量

AIDS自从出现以来就成为威胁全球的重大公共卫生问题，1996年何大一博士开创的“鸡尾酒疗法”，被正式命名为高效抗反转录病毒治疗（highly active antiretroviral therapy,HAART）。HAART能有效抑制HIV复制，并可长期维持疗效，还能使被HIV破坏的人类免疫功能获得恢复或部分恢复，减少机会性感染，延缓病程，提高患者的生存质量[1-2]。现将我院爱心门诊接受HAART并随访的182例HIV/AIDS患者的情况报道如下。

1 对象与方法

1.1 对象选取2010—2013年在我院爱心门诊接受正规HAART的182例HIV/AIDS患者。依据《艾滋病诊疗指南》[3]标准，患者均经蛋白免疫印迹试验确证为HIV感染，CD4+T淋巴细胞计数均＜500个/mm3且从未接受过抗病毒治疗。治疗前告知患者抗病毒治疗的意义以及可能存在的不良反应，并签署知情同意书，进行服药依从性教育。

1.2 方法

1.2.1 治疗方案具体治疗方案主要有以下几种：①拉米夫定（LAM）┼齐多夫定（AZT）┼奈韦拉平（NVP）；②LAM┼AZT┼依非韦伦（EFV）；③LAM+替诺福韦酯（TDF）┼NVP；④LAM┼TDF┼EFV；⑤LAM┼司他夫定（d4T）┼NVP；⑥LAM┼d4T┼EFV；⑦LAM┼AZT┼洛匹那韦/利托那韦（LPV/RTV）；⑧LAM┼TDF┼LPV/RTV等。根据患者自身情况，分别选择上述方案之一进行治疗。

1.2.2 疗效判定通过病毒学指标、免疫学指标和临床症状3方面进行评估。治疗有效包括以下几点，①病毒学指标：4周内血浆中病毒载量下降＞1个log值，4～6个月内降至检测不到水平（HIV RNA＜50 copies/ml）；②免疫学指标：经正规HAART 3个月后，CD4+T淋巴细胞计数与治疗前相比上升30%，或在治疗1年后增加了100～150个/mm3；③临床症状：临床症状的缓解主要依赖于病毒的有效抑制和免疫功能的重建，如治疗有效可大大减少机会性感染的发生，降低病死率，治疗无效指CD4+T淋巴细胞计数上升＜30%甚至下降至基线以下，病毒载量反跳或反复出现机会性感染甚至死亡[4-5]。

1.2.3 检测方法用EDTA真空管采集患者静脉血2m l，Multitest Imk试剂盒和Trucount管均为美国BD公司产品，按照试剂盒说明书操作。用FACSCantoⅡ流式细胞仪检测CD4+T淋巴细胞计数，HIV RNA载量的测定采用RT-PCR法（Roche法），＜50 copies/ml即为检测不到。

1.2.4 随访对患者进行定期随访，每3个月抽取患者外周血，检测血常规、CD4+T淋巴细胞计数、病毒载量、肝肾功能、血脂和乳酸等，观察药物的不良反应。患者在实施HAART前常规检测血常规和肝肾功能等。

1.3 统计学处理用SPSS13.0软件进行统计分析。定量资料呈正态分布，用±s表示，多组间差值的比较用单因素方差分析，组间多重比较用q检验。组间分类资料率的比较用R×Cχ2检验，两两比较用Scheffe法。疗效因素分析用非条件二分类反应变量logistic回归分析。P＜0.05表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料2010—2013年我院爱心门诊接受正规HAART的HIV/AIDS患者共191例。13 d后随访1例因肺部感染死亡；5例失访患者中3例在治疗后1个月、1例治疗后4个月、1例治疗后6个月失访；3例转出患者中有2例在治疗当天、1例在治疗后2个月后转出。最终182例纳入研究，其中男160例，女22例，年龄18～70（37.84±12.09）岁。182例中性传播153例（84.1%）［同性95例（52.2%）、异性58例（31.9%）］，血液传播2例（1.1%），其他途径2例（1.1%），吸毒1例（0.5%），感染途径不明24例（13.2%）。见表1。

表1 182例HIV/AIDS患者一般资料Table 1 General data of 182 HIV/AIDS patients

2.2 HAART疗程191例治疗时间为1 d～47个月，其中＜3个月的患者不纳入观察分析。182例在治疗过程中24例出现药物不良反应，4例因耐药检测阳性更换治疗方案。

2.3 CD4+T淋巴细胞计数目前仍存活并坚持HAART的182例中，CD4+T淋巴细胞计数较治疗前升高的为147例（80.8%），较治疗前下降的24例（13.2%），治疗前后无变化的11例（6.0%）。治疗6个月后182例CD4+T淋巴细胞计数较治疗前增加（103.3±73.8）个/mm3，治疗12个月后较治疗前增加（112.9±36.2）个/mm3，治疗＞12个月后较治疗前增加（185.8±62.6）个/mm3。各治疗时间段CD4+T淋巴细胞计数显著高于治疗前，CD4+T淋巴细胞计数升高值比较，差异均有统计学意义（P＜0.001）。见表2。

2.4 不同治疗时机对疗效的影响对所有患者的疗效进行分析提示，基线CD4+T淋巴淋巴细胞计数≥200个/mm3的患者治疗效果明显好于＜200个/mm3的患者（表3）。

表2 HAART不同时间段CD4+T淋巴细胞水平（±s，个/ mm3）Table 2 CD4+T lym phocyte counts of patients receiving HAART for different treatment duration(±s,/mm3)

表2 HAART不同时间段CD4+T淋巴细胞水平（±s，个/ mm3）Table 2 CD4+T lym phocyte counts of patients receiving HAART for different treatment duration(±s,/mm3)

注：*F=46.624，P=0.000，组间两两比较用q检验，P均＜0.05

治疗时间（月）基线3～6 9～12＞12 n 182 77 59 35 CD4+T淋巴细胞计数182.4±96.4 259.4±111.5 292.4±103.2 348.6±96.7 CD4+T淋巴细胞计数较治疗前增加值*-103.3±73.8 112.9±36.2 185.8±62.6

表3 不同治疗时机接受HAART的疗效(例)Table3 Therapeutic efficacy of HAART atdifferent treatment tim ing(cases)

2.5 病毒载量治疗前182例中HIV RNA＜50 copies/ml者0例，50～999 copies/ml为7例（3.8%），1000～10 000 copies/m l为11例（6.0%），＞10 000 copies/ml为164例（90.2%）。HAART 3个月后病毒载量下降＞2个log为120例，占检测人数的92.3%（120/130）；6个月后HIV RNA＜50 copies/m l为138例（75.8%）；12个月后HIV RNA＜50 copies/ml为141例（77.5%）。将HIV RNA＜50 copies/ml定义为治疗有效，则治疗6个月有效率为75.8%，治疗12个月有效率为77.5%。病毒载量＞10 000 copies/ml的构成比随着治疗时间的延长而降低。

2.6 多因素logistic回归分析本研究选取可能影响疗效的几种因素进行回归分析：年龄、性别、基线CD4+T淋巴细胞计数、病毒载量、确诊时间、是否按时服药作为自变量X，治疗效果为因变量Y，以上结果的赋值见表4。在选入变量的检验水准为0.05和剔除变量的检验水准为0.1的标准下，选择Forward：LR向前逐步法筛出有统计学意义的自变量进行logistic回归分析。结果显示共筛选出4个对HAART疗效有显著影响的因素（表5）。其中年龄和病毒载量的标准偏回归系数为正值，分别为0.039、0.254；优势比OR值均＞1，分别为1.265、1.770，差异有统计学意义，提示这2个因素取值越大，HAART疗效越差。在其他影响因素均衡的条件下，年龄增加1个等级，疗效差的可能性增至1.265倍；病毒载量增加1个等级，疗效差的可能性增至1.770倍。基线CD4+T淋巴细胞计数和是否按时服药的标准偏回归系数为负值，分别为-0.342、-1.008；优势比OR值＜1，分别为0.510、0.110，差异有统计学意义，说明这2个因素取值越小，疗效越差。以上结果提示年龄和病毒载量是影响HAART疗效的危险因素，基线CD4+T淋巴细胞计数和按时服药是保护因素。

表4 变量赋值表Table 4 Variable assignment

表5 182例HAART疗效logistic回归分析Table 5 Logistic regression analysis of the therapeutic efficacy of HAART in 182 HIV/AIDS patients

2.7 临床转归所有随访患者经正规HAART后，临床症状均有好转，无发热、腹泻、恶心和呕吐等，生活质量提高。

2.8 不良反应治疗期间共25例（次）出现药物相关不良反应。12例出现骨髓抑制（包括粒细胞降低和血色素降低），认为与AZT有关，分别换用TDF和d4T；3例出现恶心和呕吐等胃肠道症状，认为与AZT或NVP有关，换用TDF、EFV和d4T；6例出现NVP相关皮疹，换用EFV；2例肝功能异常，认为与NVP相关，换用EFV；d4T引起1例外周神经炎，换用AZT；EFV引起1例四肢麻木，换用NVP。经过更换治疗方案及相应的对症处理后，上述症状减轻或消失。

3 讨论

CD4+T淋巴细胞是HIV主要作用的靶细胞，HIV进入人体后主要侵犯CD4+T淋巴细胞导致其数量进行性减少、功能降低及免疫系统异常激活[6]。HAART是目前治疗AIDS的主要方案，其终极目的是最大限度抑制HIV复制，并将其维持在血浆检测不到水平[7]。临床上主要通过检测CD4+T淋巴细胞计数和病毒载量评价HAART的疗效[8]。国内外研究报道，经HAART 2～8周后病毒载量显著下降，4～6个月可降至检测不到水平，与此同时CD4+T淋巴细胞计数快速上升[9-12]。本研究结果显示，经过正规HAART后，CD4+T淋巴细胞计数快速增加，且在治疗后前6个月增加最为明显，与此同时病毒载量在治疗后迅速下降。此后，CD4+T淋巴细胞计数增加及病毒载量下降的速度相对平缓。随着治疗时间的延长，服药依从性降低以及耐药性出现等因素使部分患者病毒载量出现反跳现象。182例经HAART后大部分患者CD4+T淋巴细胞计数升高，病毒载量有效控制在血浆检测不到水平，说明我们的HAART方案合理、有效，可迅速抑制病毒复制，减轻病毒对CD4+T淋巴细胞的破坏，重建有效的免疫反应。

此外，有24例经HAART后CD4+T淋巴细胞计数下降，但大部分患者的病毒载量仍得到有效抑制，我们推测这可能与治疗开始时患者CD4+T淋巴细胞计数过低，其体内增生储备耗尽有关，提示治疗时机的选择是影响HARRT疗效的重要因素。在选择开始HAART的时机方面，本研究显示，治疗前基线CD4+T淋巴细胞计数越低，HAART疗效越差。综合考虑患者CD4+T淋巴细胞计数、病毒载量及临床表现，选择有利的治疗时机，尽早开始HAART对预后非常重要。另外，研究发现HAART疗效还与多种因素有关，我们选取了年龄、性别、基线CD4+T淋巴细胞计数、病毒载量、确诊时间和是否按时服药等因素进行logistic回归分析，结果提示影响HAART疗效的因素是多方面的，其中基线CD4+T淋巴细胞计数和是否按时服药是保护因素。因此在治疗过程中综合考虑各种可能影响因素的同时应尽早选择治疗时机，以提高HAART疗效。

本研究还显示，HAART的不良反应主要包括骨髓抑制、恶心、呕吐和皮疹等，因不同治疗方案药物不同，不良反应也不同。大部分患者的不良反应主要发生在开始治疗的6个月内，之后逐渐减轻、消失。HIV/AIDS患者须终生服药，良好的依从性对治疗效果具有决定性作用，不仅可最大限度抑制病毒复制，有助于免疫功能重建，而且可减少耐药性的出现。本组患者依从性较好，随访规律，只有4例出现耐药。提示密切观察药物的不良反应，适时变换治疗方案，也有助于提高患者依从性。

总之，经过积极规范的HAART后，HIV/AIDS患者的免疫功能获得恢复或部分恢复，从而减少机会性感染，延缓病程，提高患者的生存质量。尽早规范地开始HAART，更有利于免疫重建，减轻症状，延长患者生命；同时在治疗过程中密切关注药物的不良反应，一旦出现严重反应时及时调整方案。因随访时间的关系，本文只探讨了HAART短期内的疗效，长期疗效的观察还须进一步追踪随访。

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（2014-01-20收稿 2014-05-06修回）

（责任编委 王永怡 本文编辑 陈玉琪）

Evalution of highly active antiretroviral therapy in 182 patientsw ith HIV/AIDS

ZHANG Nai-chun,ZHAO Peng,XU Hong-xin,YAN Hui-ying,ZHAOMin*
Treatment and Research Center for Infectious Diseases,302 Hospital of PLA,Peking University,Beijing 100039,China
*Corresponding author,E-mail:drzhaomin@sina.com

Objective To evaluate the therapeutic efficacy of highly active antiretroviral therapy(HAART)and its influencing factors in 182 patients with HIV/AIDS,so as to provide the evidence for effective treatment of HIV/AIDS.M ethods All the cases were analyzed retrospectively.CD4+T lymphocyte counts and viral load of 182 patients with HIV/AIDS receiving HAART in our hospital were detected and analyzed.Results Of 182 patients,157 showed an increase in CD4+T lymphocyte counts after starting HAART,and the CD4+T lymphocyte counts increased most rapidly in the first 6 months of HAART,while they increased relatively slowly as time of receiving HAART prolonged.In addition,viral load decreased most rapidly in the first 6 months of HAART,with undetectable level in plasma of the most patients,and it kept relatively stable after 6 months of HAART.However,viral load rebounded in some patients as time of receiving HAART prolonged,probably due to poormedication adherence or occurrence of drug resistance.CD4+T lymphocyte countswere significantly different between pretherapy and post-therapy(P＜0.05).Multivariate logistic regression analysis showed that age and viral load were the risk factors affecting the efficacy of HAART,and baseline CD4+T lymphocyte counts and taking antiviral drugs on time were the protective factors.Conclusions The efficacy of HAART is remarkable in significantly increasing CD4+T lymphocyte counts,reducing viral load,and effectively controlling opportunistic infections.However, there are a variety of factors affecting the efficacy of HAART,so the possible influencing factors should be taken into consideration in the process of treatment,and eligible patients should be given standard HAART as soon as possible.

HIV;acquired immunodeficiency syndrome;antiretroviral therapy,highly active;viral load

R373.51；R512.91

A

1007-8134(2014)06-0350-04

国家“十二五”科技重大专项（2012ZX10001003）

100039，北京大学解放军第三〇二医院教学医院感染性疾病诊疗与研究中心（张乃春、赵鹏、许洪新、闫慧颖、赵敏）

赵敏，E-mail:drzhaomin@sina.com