云南省成人与青少年HIV/A ID S患者抗病毒治疗10年结果分析

劳云飞，楼金成，董兴齐，李惠琴，王玉，陈庆玲，谢荣惠，安靓，雷隽亢，周曾全

云南省成人与青少年HIV/A ID S患者抗病毒治疗10年结果分析

劳云飞，楼金成，董兴齐，李惠琴，王玉，陈庆玲，谢荣惠，安靓，雷隽亢，周曾全

目的回顾和总结云南省成人和青少年AIDS抗病毒治疗10年结果，讨论取得的成绩和存在的问题。方法利用《艾滋病综合防治系统——抗病毒治疗管理》数据库的数据进行统计分析。结果云南省的治疗人数和覆盖率都有了显著增长，在50 241例进行过抗病毒治疗的患者中，截至2013年12月底仍然继续治疗的占82.3%；感染途径为静脉吸毒患者的失访、停药和病死率显著高于性途径感染者；患者的治疗基线CD4+T淋巴细胞计数越低，治疗期间的病死率越高；1年的治疗队列中，基线CD4+T淋巴细胞计数＜350个/mm3患者的终止治疗率低于CD4+T淋巴细胞计数≥350个/mm3的患者；治疗第1年的患者治疗保持情况不佳，停药、失访和病死率较后期的高；治疗6个月以上的患者有82.9%达到病毒检测不到水平；耐药率低于5%；接受治疗患者的病死率逐年下降，已经低于2%。结论云南省抗病毒治疗取得了一定的成绩，但在扩大治疗的策略和目前情况下仍然面临着挑战。

HIV；获得性免疫缺陷综合征；抗病毒治疗；淋巴细胞计数；病毒载量

云南省是全国AIDS疫情最严重的省份之一，2004年开始在全省全面开展AIDS抗病毒治疗工作以来[1]，截至2013年12月31日，全省129个县（市、区）中除了1个县外，HIV/AIDS患者在当地均可获得免费AIDS抗病毒治疗服务。目前云南省共计有221个抗病毒治疗机构，涵盖省、州（市）、县、乡。AIDS抗病毒治疗工作取得了很大成绩，同时也面临许多新的困难和挑战。我们总结了云南省成人和青少年AIDS抗病毒治疗10年情况，报道如下。

1 对象与方法

1.1 入选标准根据《国家免费艾滋病抗病毒药物治疗手册》（2004—2008年按照第1版、2008—2011年按照第2版、2011年至今按照第3版）[2-4]，对符合治疗条件的患者进行抗病毒治疗和进行相关的随访检测。

1.2 数据来源与研究方法数据来源为云南省各定点抗病毒治疗机构上报到中国疾病预防控制中心信息管理系统中的成人和青少年（大于14岁）抗病毒治疗数据部分。统计总结资料的频数、发生率及构成比等指标。

1.3 统计学处理用EXCEL 2003和SPSS 11.5软件对数据进行分析。计量资料呈正态分布者用±s表示。2组间计数资料比较用四格表χ2检验或连续性校正χ2检验或Fisher精确概率检验。多组间计数资料发生率或构成比的比较用R×Cχ2检验或Fisher精确概率检验，组内多重比较用Scheffe法。P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 入组时的基本情况自2004年到2013年12月底，云南省共有50241例大于14岁的青少年和成人接受了AIDS抗病毒治疗，男女比例为1.52:1，年龄为39.8±11.2岁。已婚或同居的占68.8%（34 581/ 50241），未婚的占17.8%（8958/50241），离异或分居的占8.3%（4146/50241），丧偶的占4.8%（2396/ 50241），婚姻状况不详的占0.3%（160/50241）。性传播途径感染占68.2%（34 245/50241），静脉吸毒感染占25.2%（12 670/50241），母婴传播占0.1%（45/ 50241），不详占6.5%（3281/50241)。

2.2 历年新增治疗人数和治疗覆盖率完成情况

2004年全省治疗人数不到200例，2005年新增人数近1000例，2010年接近5000例，2012年及以后超过10 000例（图1）。治疗人数上升的同时，CD4+T淋巴细胞计数＜350个/mm3的感染者和AIDS期患者的治疗覆盖率也在不断提高，从2010、2011、2012年的70%、76%、84%上升到2013年的85.7%。

图1 云南省抗病毒治疗患者年新增人数Figure 1 Annual new enrollment of ART patients in Yunnan Province

2.3 抗病毒治疗队列保持情况在50 241例进行过抗病毒治疗的患者中，截至2013年12月底仍然继续治疗的占82.3%（41 345/50241），失访占5.8%（2896/50241），死亡占6.9%（3476/50241），停药占4.2%（2123/50241），转诊出云南省继续治疗占0.8%（401/50241）。在停药的2123例中，停药原因为依从性困难占51.7%（1097/2123），药物不良反应为15.8%（336/2123），其他不明原因占31.5%（668/ 2123）。

2.3.1 不同感染途径患者队列保持情况静脉吸毒组失访、死亡和停药的发生率依次为8.9%、12.7%和6.9%，明显高于性传播组的4.7%、4.7%和3.2%，差异均有统计学意义。见表1。

表1 不同感染途径患者队列保持情况Table 1 ART outcomes among HIV patients infected by different routes

表2 不同基线CD4+T淋巴细胞计数患者队列保持情况Table 2 ART outcomes among patientsw ith different baseline CD4+T lym phocyte counts

2.3.2 启动抗病毒治疗时不同基线CD4+T淋巴细胞计数患者队列保持情况

2.3.2.1 患者病死率启动抗病毒治疗时患者CD4+T淋巴细胞计数以＜350个/mm3的为主，占82.6%（41 492/50241），≥350个/mm3的占15.7%（7893/ 50241）。CD4+T淋细胞计数0～个/mm3组（0～组）、50～组、200～组、350～组的病死率依次为17.6%、9.3%、4.3%和1.2%，4组病死率比较，0～组＞50～组＞200～组＞350～组，差异均有统计学意义。见表2。

2.3.2.2 患者在治疗1年的队列中保持治疗的情况对于治疗满1年的队列，对在2013年8月31日前入组的45 147例，在治疗第365 d已处于终止治疗状态的情况，对基线CD4+T淋巴细胞计数＜350个/mm3的患者与≥350个/mm3患者的终止率进行比较，分别为10.9%和10.1%，差异无统计学意义（χ2=3.287，P=0.070）。见表3。

表3 不同基线CD4+T淋巴细胞计数患者在治疗1年的队列中终止治疗情况Table 3 Quitting ART after one-year treatment in patientsw ith different baseline CD4+T lym phocyte counts

2.3.3 不同治疗时间段患者治疗保持情况进行抗病毒治疗的患者中，治疗4年以上的占21.5%，治疗3～4年的占8.6%，治疗2～3年的占12.6%，治疗1～2年的占20.6%，治疗1年以内的占36.7%。治疗0～年、1～年、2～年、3～年和4～组这5组失访率比较差异有统计学意义，随着疗程的延长，失访率呈下降趋势，但2～年与3～年组失访率差异无统计学意义。5组病死率比较差异有统计学意义，随着疗程的延长，病死率呈下降趋势，但1～年、2～年和3～年组间差异无统计学意义。5组停药率比较差异有统计学意义，随着疗程的延长，病死率呈下降趋势，但2～年与3～年组间差异无统计学意义。见表4。

2.4 病毒抑制情况截至2013年12月底，累计进行过抗病毒治疗的50 241例中，至少进行过1次病毒载量（viral load,VL）检测的有33 944例（67.56%），这些患者的最近1次VL结果中，＜50 copies/ml（检测不到水平）的比例达82.9%。治疗0～年、1～年、2～年、3～年和4～年组5个治疗时间段病毒抑制（VL＜50 copies/ml）率比较差异有统计学意义，随着疗程的增加，病毒抑制率也增加，但1～年与2～年组病毒抑制率差异无统计学意义。见表5。

表4 不同治疗时间段内患者队列保持的情况Table 4 ART outcomes among patients keeping ART for different treatment periods

表5 不同治疗时间患者VL变化情况Table 5 VL changes among patients keeping ART for different treatment periods

2.5 耐药患者队列保持情况截至2013年12月底，云南省共进行耐药检测4921例次（3700例），其中检测结果阳性1928例次（1572例），占39.2%（31.9%）；扩增失败1070例次（1000例），占21.7%（27.0%）；检测结果阴性1923例次（1128例），占39%（30.5%）。

2.6 抗病毒治疗患者的全因病死率变化抗病毒治疗患者的全因病死率计算采用当年各种原因死亡人数作为分子，分母是年初在治人数以及当年新入组人数，云南省患者的全死因病死率逐年下降，近年来保持在2%左右。见表6。

表6 历年抗病毒治疗患者全因病死率Table 6 Annual all-causemortality of patients receiving ART from 2005 to 2013

3 讨论

抗病毒治疗的目标是降低HIV/AIDS患者的发病率和病死率，并通过有效的抗病毒治疗减少HIV的传播[4]。云南省10年来采取了一系列措施，促进抗病毒治疗目标的实现，但是还面临许多困难和挑战。

3.1 取得的成绩截至2013年，云南省报告的存活HIV/AIDS人数和已经治疗的患者数均居全国首位，均占全国的18%左右[5]。云南省经过10年的努力，抗病毒治疗的覆盖面在继续扩大，2013年接受抗病毒治疗半年以上患者的VL检测率达到90%以上[5]，病毒抑制率达到了82.9%，耐药率低于5%。病死率在不断下降，同时，符合治疗条件者病死率（包括治疗和未治疗）也在下降，2010、2011和2012年平均水平是8.2%，6.4%和5.7%，均低于全国的平均水平（10.0%、9.2%和8.1%）[6]。

3.2 采取措施，促进抗病毒治疗的规范进行

3.2.1 职责分工明确医院、疾病预防控制中心和妇幼保健医院有各自明确的职责和分工，治疗工作由医院负责完成，云南省AIDS关爱中心是全省治疗的牵头单位[7]，在全省逐渐形成了省、州（市）、县（市、区）-乡-村5级AIDS治疗网络[1]。

3.2.2 培养和建立强有力的治疗团队医生必须接受2个月的规范专业培训，获得抗病毒治疗合格证后，方能从事AIDS抗病毒治疗工作。同时每年举办各种形式的继续医学教育培训班，不断提升医生们的能力和知识更新。

3.2.3 定期督导和总结规范治疗是抗病毒治疗取得成效的重要环节，按照国家抗病毒治疗手册[4]，患者在0.5、1、2、3个月、以后每3个月进行医疗随访，即第1年至少进行7次、1年后每年至少做4次随访。随访过程包括医生对患者进行上一阶段治疗效果和药物反应的评估和下一阶段的医疗决策，根据不同的治疗时间段进行CD4+T淋巴细胞计数、VL、肝肾功能、血脂、血糖等多项反映患者治疗效果和药物不良反应的实验室检测以及影像学检查。如果患者治疗6个月以上的VL＞1000 copies/ml，进行耐药检测，为更换二线治疗提供依据。每次的随访情况都录入《艾滋病综合防治系统-抗病毒治疗管理》数据库。

每年由云南省AIDS关爱中心定期组织专家和管理人员定期进行抗病毒治疗的督导，每次督导前先对全省治疗情况进行统计分析，制定出解决问题的办法和督导的流程。督导结束后，汇总、讨论和分析，为存在的问题找出解决办法。

3.3 面临的问题和初步考虑

3.3.1 覆盖率继续提高难度大经过多年的努力，云南省AIDS抗病毒治疗覆盖率逐年上升，2013年终于超过了国家85%的要求。对于既往发现的还未治疗的HIV/AIDS患者非常难以动员治疗，第一部分是静脉吸毒人员，缺乏治疗意愿；第二部分是外出务工人员，在当地得不到治疗；第三部分由于个人、家庭、社会诸多原因拒绝治疗。人员流动尤其是经济不发达地区人员外出务工是我国相当长一段时间内的现状，患者在异地不易得到免费治疗。国家层面要进行改革，把抗病毒治疗纳入现有的基本医疗保障体系[8]。

3.3.2 治疗队列中保持治疗的问题云南省抗病毒治疗1年（365 d）的队列中终止治疗率为10.6%，比发达国家5%的比例要高[9]，低于乌干达的16%[10]。

3.3.2.1 治疗第1年患者保持治疗差的问题治疗第1年患者的死亡、失访及停药率最高。病死率高提示早发现不够，入组治疗时CD4+T淋巴细胞计数低，导致各种机会性感染乃至死亡的发生。失访率和停药率高提示在治疗的初始阶段要重视患者的教育和病情的观察，分层次、分类别进行依从性教育，同时也提示技术支持部门加强医务人员对新患者咨询和随访的内容及技巧方面培训，引导基层重视治疗第1年队列的结局指标。

3.3.2.2 吸毒人员的问题云南省2013年新发现

的感染者约10 000例，感染途径为注射毒品的占11%[5]。在已经接受抗病毒治疗的此类患者中（占25.2%），失访、停药和病死率显著高于性途径感染者，如何有效地提高此部分人员的治疗效果，涉及到专门的依从性教育，社会其他部门的通力合作是云南省医务人员面临最困难的问题。同时，吸毒人员中合并丙型肝炎的比例高，但丙型肝炎治疗费用高，吸毒人员中多数没有经济能力自费接受长效干扰素的治疗，只能任其发展。

3.3.2.3 治疗基线CD4+T淋巴细胞计数≥350个/mm3患者的潜在问题2010年以前我国治疗基线CD4+T淋巴细胞计数≥350个/mm3的患者终止治疗的可能性是＜50个/mm3的患者的1.6倍[11]。本研究表明，治疗1年的队列中，治疗基线CD4+T淋巴细胞计数≥350个/mm3的患者终止治疗（包括失访、死亡和停药）的比例与＜350个/mm3的患者分别为10.9%和10.1%。云南省从2011年下半年扩大抗病毒治疗[8]，截至2013年底CD4+T淋巴细胞计数≥350个/mm3患者占总治疗人数的15.7%，以后将有越来越多的高CD4+T淋巴细胞计数感染者加入到抗病毒队列中。医务人员对于此部分患者的治疗经验不够；患者自身由于没有发病症状，即使是轻微的药物不良反应或者交通不便等因素都会导致依从性不够好或者治疗中断。提示我们要关注基线CD4+T淋巴细胞计数≥350个/mm3的治疗人员的管理和教育。

3.3.3 治疗患者的死亡问题云南省累计抗病毒治疗患者中病死率为6.9%，死亡原因包括与AIDS相关和与AIDS无关的因素，目前有30%的患者死亡原因不清楚，部分患者不是在抗病毒治疗医院死亡，医务人员得到患者死亡信息的时间距患者死亡时间已经几个月。云南省将加强“死亡原因解剖”知识和技能的培训。

3.3.4 医务人员不足及职业倦怠问题云南省治疗者超过50 000例，医务人员的增加远远不能满足患者增加的需求，加上社会歧视等问题的存在，医务人员心理压力逐渐增加，出现不同程度的职业倦怠。

3.3.5 终止治疗患者的再次入组治疗云南省累计停药和失访的患者有5310例，如何处理这一人群的再次治疗也是一个挑战。首先这一人群就是因为依从性不好等原因才终止治疗，再次治疗如何进行依从性的教育，如何启发患者治疗的意愿，如何加强有效的随访都是须要认真考虑和对待的。另外绝大多数终止治疗前服用了奈韦拉平或者依非韦伦，终止治疗后有一部分患者会发生非核苷类药物的耐药，对于重启治疗前是否应该进行耐药检测以及检测费用的保障是急需解决的问题。

2014年联合国艾滋病规划署提出控制AIDS的明确目标[12]：为达到2030年终结AIDS的目标，2020年前90%的HIV携带者得到确诊并告知；已经确诊的感染者有90%得到抗病毒治疗；90%的接受治疗者中，VL被控制到检测不到的水平。云南省要达到这个目标将面临更大的挑战。

[1]樊移山，周曾全，王玉，等.云南省艾滋病抗病毒治疗工作现状［J］.中国艾滋病性病，2009，15(6):627-628.

[2]编写组.国家免费艾滋病抗病毒药物治疗手册［M］.1版.北京:人民卫生出版社，2005.

[3]编写组.国家免费艾滋病抗病毒药物治疗手册［M］.2版.北京:人民卫生出版社，2008.

[4]编写组.国家免费艾滋病抗病毒药物治疗手册［M］.3版.北京:人民卫生出版社，2012.

[5]中国疾控预防控制中心性病艾滋病预防控制中心.全年艾滋病/性病/丙肝综合防治数据信息年报［C］.北京：中国疾控预防控制中心性病艾滋病预防控制中心，2013:78.

[6]中国疾控预防控制中心性病艾滋病预防控制中心.2014年艾滋病/性病/丙肝综合防治年会［C］.北京：中国疾控预防控制中心性病艾滋病预防控制中心，2014.

[7]云南省防治艾滋病办公室.云南省防治艾滋病工作委员会办公室关于确定云南省艾滋病治疗工作职责的通知（云防艾办发［2004］19号）［R］.昆明：云南省防治艾滋病办公室，2004年12月.

[8]劳云飞，李惠琴，陈庆玲，等.云南省开展扩大艾滋病抗病毒治疗的探索实践［J］.分子影像学，2014，37(2):108110.

[9]Braitstein P,Brinkhof M W,D abis F,et al.Mortality of HIV-1-infected patients in the first year of antiretroviral therapy:comparison between low-income and high-income countries［J］.Lancet, 2006,367(9513):817-824.

[10]Geng E H,Bangsberg D R,Musingu z i N,et al.U nderstanding reasons for and outcomes of patients lost to follow-up in antiretroviral therapy programs in Africa through a sampling-based approach［J］.JAc q uir I mmune D efic Syndr,2010,53(3):405-411.

[11]Z hu H,Napravnik S,Eron J,etal.Attrition among human immunodeficiency virus(HIV)-infected patients initiating antiretroviral therapy in C hina,2003-2010［J］.PLoS O ne,2012,7(6):e39414.

[12]U NA ID S.Ambitious treatment targets:writing the final chapter of the A ID S epidemic［EB/O L］.［2014-11-12］.http://www.unaids.org /sites/default/files/media_asset/90-90-90_en_0.pdf.

（2014-09-26收稿 2014-11-10修回）

（责任编委 赵敏 本文编辑 张云辉）

Analysis of 10-year outcomes of free antiretroviral therapy for HIV/AIDS adults and adolescents in Yunnan Province

LAO Yun-fei,LOU Jin-cheng,DONG Xing-qi,LIHui-qin,WANG Yu, CHENG Qing-ling,XIE Rong-hui,AN Jing,LEIJun-kang,ZHOU Zeng-quan*
AIDSClinical Management Office,Yunnan Provincial Hospital of Infectious Diseases,Yunnan AIDSCare Center,Kunming 650301,China
*Corresponding author,E-mail:ynzzq@263.net

Objective To retrospectively analyze the 10-yearoutcomesof free antiretroviral therapy(ART)forHIV/AIDSadults and adolescents in Yunnan Province and to discuss the achievements and challenges.Method Statistical analysiswasmade by using the data from AIDSControland Prevention System:Managementof Antiretroviral Therapy.Results The number and coverage of people receiving free ART increasedmarkedly since 2004;by the end of 2013,82.3%of the cumulative 50 241 patients had been continuing the treatment;the ratesof loss-to-follow-up,drugwithdrawal andmortality in injecting drug userswere significantly higher than those in patients infected by sexual transmission;the patientswith lowerbaseline CD4+T lymphocyte counthad highermortality;in the 1-year ART cohort,the treatment termination rate of patientswith baseline CD4+T lymphocyte count＜350/mm3was lower than thatof patients with CD4+T lymphocyte count≥350/mm3;during the firstyear after starting ART,the rates of the loss-to-follow-up,drugwithdrawal andmortality were higher than those in the later treatment duration;the undetectable rate of HIV was 82.9%in patients receivingmore than 6months of treatment;the resistance ratewas less than 5%;the annualmortality rate reduced to below 2%.Conclusion Yunnan Province hasmademuch progress in ART for AIDS patients,but there are challenges to be tackled in making strategies for enlarging the coverage of treatment.

HIV;acquired immunodeficiency syndrome;antiretroviral therapy;lymphocyte count;viral load

R512.91

A

1007-8134(2014)06-0342-05

国家“十二五”科技重大专项（2012ZX100010003）

650301昆明，云南省传染病专科医院/艾滋病关爱中心艾滋病临床管理办公室（劳云飞、楼金成、董兴齐、李惠琴、王玉、陈庆玲、谢荣惠、安靓、雷隽亢、周曾全）（劳云飞和楼金成为并列第一作者）

周曾全，E-mail:ynzzq@263.net