左乙拉西坦预防难治性偏头痛的疗效及安全性

王维 陈兴旺 陈春富 张君 郁飞宇 李继川

左乙拉西坦预防难治性偏头痛的疗效及安全性

王维*陈兴旺*陈春富*张君*郁飞宇*李继川*

目的 探讨左乙拉西坦及与氟桂利嗪联合预防偏头痛的疗效和安全性。方法入选难治性偏头痛患者120例，随机分为单药组给予左乙拉西坦0.25 g每晚1次和联合组给予左乙拉西坦0.25 g+盐酸氟桂利嗪5 mg每晚1次，治疗12周。记录治疗前4周（基线）、治疗后头痛发作频率、持续时间、头痛程度。计算总有效率。观察偏头痛残疾程度评分及不良事件。结果与基线相比，治疗12周单药组和联合组头痛发作次数显著减少、头痛持续时间显著缩短、头痛程度显著下降（P＜0.001）。与单药组比较，治疗12周联合组头痛发作次数显著减少（P＜0.001），头痛持续时间显著缩短（P＜0.001），头痛程度显著下降（P＜0.05）。治疗后，单药组、联合组偏头痛残疾程度评分显著下降（P＜0.001），联合组低于单药组（P＜0.05）。联合组总有效率（75.4%）高于单药组（50.0%）（P=0.010）。两组不良事件较少，患者能耐受。结论小剂量左乙拉西坦单药及联合氟桂利嗪预防难治性偏头痛安全有效，联合预防效果更好。

左乙拉西坦 盐酸氟桂利嗪 偏头痛 预防

尽管偏头痛的诊断和治疗有了很大的进步，然而难治性偏头痛（refractorymigraine，RM）仍然是偏头痛领域的一个边缘问题，RM越来越受到头痛专家和患者的关注。RM经过至少两类询证医学证据充分的预防性治疗药物[1]充分预防治疗后失败[2]。Krusz[3]率先观察了左乙拉西坦（levetiracetam，LEV）对顽固性偏头痛和其他头痛综合征的预防作用，发现30例曾经用过其他抗癫痫药的患者中14例头痛发生频率下降了50%以上，8例因无效或因为不良反应停药。表明LEV对偏头痛有较好的疗效。氟桂利嗪是经典的偏头痛预防药物，常与抗癫痫药物联合应用[4]。目前国内外未见有关LEV与钙通道阻滞药联合治疗RM的文献。本研究观察了小剂量LEV单药及与氟桂利嗪联合预防成人RM的疗效和安全性。

1 资料与方法

1.1 对象资料来源于2009年3月至2011年9月期间来山东大学附属省立医院神经内科头痛门诊就诊的436例偏头痛患者中筛选出RM患者。本试验方案已通过医院伦理委员会论证，所有患者均签署临床治疗知情同意书。

1.2 纳入标准①符合美国头痛协会难治性头痛专家小组提出的RM和难治性慢性偏头痛(refractory chronicmigraine，RCM)的诊断标准[1]；②根据视觉线性模拟量表（visual linear analogue scale，VAS）数字分级法头痛程度≥4；③头痛发作每4周至少2次；④年龄在18～65岁之间；⑤神经系统检查阴性，颅脑CT或CTA、MRI或MRA均正常；⑥汉密顿抑郁量表评分小于8分。

1.3 排除标准①其他类型原发性头痛；②治疗前4周内服用过偏头痛治疗和预防药物者；③继发性头痛；④药物过度使用性头痛；⑤患遗传代谢性疾病或有类似疾病家族史者；⑥伴有严重心、肾、肝脏等疾病或存在血液系统疾病、肿瘤、结缔组织疾病等；⑦口服避孕药、孕妇、哺乳期妇女；⑧躯体化障碍患者或伴有精神障碍者；⑨有其他慢性疾病史或合并有其他慢性病；⑩拒绝入组接受治疗和观察的不合作者。

2 方法

符合标准的RM患者120例，年龄19～65岁，按就诊顺序编号随机分到单药组和联合组，每组各60例。对每位受试者进行头痛社会宣教，受试前4周内嘱患者记录头痛发作频次、持续时间、疼痛程度，作为基线资料。在洗脱期内若头痛发作难以忍受，给予静脉滴注天麻素治疗。

2.1 药物治疗单药组给予LEV（比利时产）0.25 g，每晚1次，联合组给予LEV 0.25 g+盐酸氟桂利嗪5mg（西安杨森制药有限公司生产）每晚1次，治疗12周。

2.2 头痛发作的治疗治疗期间如果头痛发作难以忍受给予口服布洛芬，各组治疗期间均停用其他一切药物。每位患者记录治疗12周内头痛发作次数、持续时间、头痛程度、疼痛部位、可能的诱发因素、缓解方法、不良反应情况及服用布洛芬的次数（每次服0.2 g），每4周随访一次。

2.3 观察指标①头痛发作频率；②头痛持续时间；③头痛程度：采用VAS分级法；④偏头痛残疾程度评分（migraine disability assessment，MIDAS）评分。除MIDAS外，其他指标治疗前4周（基线）、治疗后第4、8、12周末各评定一次。VAS及MIDAS评分采用盲法测定即检查者不知分组情况。

2.4 疗效评定[5]总有效率=(控制、显效及有效数之和/观察例数)×100%。

2.5 统计学方法计量资料用均数±标准差（±s）表示，分析应用SPSS 17.0软件。治疗方法及不同观察时点的差别运用重复设计资料的方差分析（ANOVA）；如果ANOVA差异显著，则相同处理不同时点的两两比较采用Bonferroni法，相同时点不同治疗方法的比较采用LSD检验（Fisher’s least significant difference）。年龄、病程、MIDAS评分组间比较采用独立样本t检验。同组治疗前后MIDAS评分比较采用配对比较t检验。偏头痛类型、性别及不良反应比较采用卡方检验。有效率比较采用等级资料两独立样本秩和检验。

3 结果

3.1 一般资料单药组有2例患者退出研究，其中失访1例，中途中止同意1例；联合组有3例退出研究，其中失访1例，中途退出同意1例，因不耐受退出1例。单药组有58例患者完成试验，其中男性13例（22.4%），女性45例（77.6%），发作性和慢性偏头痛分别为7例和51例，年龄19～65岁（平均41.4±9.1），病程2～20（平均11.9±8.1）年；联合组有57例受试者完成试验，其中男性15例（26.3%），女性42例（73.7%），发作性和慢性偏头痛分别为5例和52例，年龄22～65（平均40.8± 11.2）岁，病程2～30（平均12.4±7.9）年。完成试验的两组患者在偏头痛类型、年龄、性别以及治疗前病程、头痛持续时间、发作频率、头痛程度、偏头痛残疾程度评分、服布洛芬次数方面差异均无统计学意义（P＞0.05）。

3.2 头痛发作频率的变化结果见表1。治疗后两组比较头痛发作频率差异有统计学意义（F=7.1，P=0.009）；不同观察时间头痛发作频率差异有统计学意义（F=982.6，P＜0.001）；治疗方法和治疗时间之间存在交互作用（F=17.6，P＜0.001）。

3.3 头痛持续时间的变化结果见表2。药物治疗后两组比较头痛持续时间差异有统计学意义（F= 22.6，P＜0.001）；不同观察时间点头痛持续时间差异有显著意义（F=1605.6，P＜0.001）；治疗方法和治疗时间之间存在交互作用（F=20.0，P＜0.001）。

表1 治疗前后头痛发作频率的变化（次/月，±s）

表1 治疗前后头痛发作频率的变化（次/月，±s）

1）与治疗前相比，P＜0.001；2）与同组治疗4周相比，P＜0.001；3）与同组治疗8周相比，P＜0.001；4）与同时点单药组相比，P＜0.001

组别单药组联合组n 58 57治疗前10.5±2.7 11.0±1.9治疗4周8.5±1.5 7.9±1.11)治疗8周6.3±0.91)5.1±1.21)2)4)治疗12周4.38±1.31)2)3)3.05±1.61)2)3)4)

表2 治疗前后头痛持续时间的变化（h/月,±s）

表2 治疗前后头痛持续时间的变化（h/月,±s）

1）与治疗前相比，P＜0.001；2）与同组治疗4周相比，P＜0.001；3）与同组治疗8周相比，P＜0.001；4）与同时点单药组相比，P＜0.001

组别单药组联合组n 58 57治疗前29.9±3.9 30.3±4.3治疗4周24.8±2.41)24.2±2.81)治疗8周17.5±1.91)2)14.4±2.51)2)4)治疗12周14.2±1.81)2)3)10.9±2.21)2)3)4)

3.4 头痛程度的变化结果见表3。单药组、联合组治疗后头痛程度差异有统计学意义（F=4.2，P= 0.042）；不同观察时间头痛程度差别有统计学意义（F=472.1，P＜0.001）；治疗方法和治疗时间之间存在交互作用（F=6.0，P=0.020）。

3.5 MIDAS值比较单药组、联合组治疗前MIDAS评分分别为37.6±11.0、37.9±10.1（t=0.153，P= 0.879），治疗后分别为18.3±9.7、14.5±7.7（t=2.324，P=0.021）。治疗后单药组（t=10.022，P＜0.001）、联合组（t=13.910，P＜0.001）MIDAS评分显著下降。

3.6 有效率比较结果见表4。两种治疗方法比较，有效率差别有统计学意义（Z=2.586，P= 0.010）。

3.7 不良反应单药组9例（15.5%）出现不良反应，其中嗜睡4例，乏力3例、头晕2例；联合组16例（28.1%）出现不良反应，其中嗜睡、乏力、体重增加4例，嗜睡9例，乏力2例，胸部不适1例。两组不良事件发生情况差异无统计学意义（χ2=2.663，P=0.103）。

4 讨论

一项研究显示，曾用2～4种药物治疗效果差的慢性每日头痛，用LEV治疗后46.7%的患者头痛发作频率至少减少50%[6]。本研究发现，单药组8周、12周后头痛发作次数分别减少了40.0%和58.1%，与文献报道接近。几项LEV用于成人先兆或无先兆偏头痛的预防中，44%～70%的患者有效，但每天剂量1 000～2 000mg不等，常见的副作用是无力、嗜睡、眩晕、易激惹[7-9]。而本研究观察的58例RM患者（包括有先兆和无先兆）LEV的剂量为0.25 g/d，治疗12周后总有效率为50%，剂量虽小，同样收到了较好的效果，推测一方面和进行偏头痛预防教育有关，另一方面不同种族之间可能存在基因异质性。Pizza等[9]应用LEV预防老年偏头痛，发现患者头痛发作次数明显降低，并且耐受性良好。Brighina等[2]应用LEV治疗频繁发作的成人偏头痛，发现在头痛发作频率方面显示出较好的疗效，且无明显的副作用。Ann等[10]观察发现LEV在减少儿童偏头痛发作频率及降低残障程度方面有很好的疗效，除了轻微的行为改变外，无其他副作用。如果偏头痛的每月发作频率在3个月内至少降低50%，则表明偏头痛预防治疗成功[2,11]。本研究单药组、联合组在治疗12周后头痛发作次数分别降低58.1%和71.8%，均大于50%。Alan等[12]应用LEV治疗RM患者，结果显示患者头痛发作频率减少45.2%，中或重度头痛的天数减少46.1%。而本研究观察的58例RM患者，单用LEV治疗，12周后患者头痛发作次数减少58.1%、头痛持续时间减少52.5%，头痛程度减少47.3%。以上结果均显示LEV单药预防RM有较好的疗效，且不良反应少，因此其可作为预防偏头痛的药物，尤其对于RM患者，在其他预防药物治疗失败后，不失为一个好的选择。

表3 治疗前后头痛程度的变化（±s）

表3 治疗前后头痛程度的变化（±s）

1）与治疗前相比，P＜0.001；2）与同组治疗4周相比，P＜0.001；3）与同组治疗8周相比，P＜0.05,4）与同组治疗8周相比，P＜0.001；5）与同时点单药组相比，P＜0.05；6）与同时点单药组相比P＜0.001

组别单药组联合组n 58 57治疗前7.4±1.6 7.5±1.3治疗4周6.1±1.21)5.7±1.11)治疗8周4.8±1.01)4.1±1.21)2)6)治疗12周3.8±1.01)2)4)3.5±0.71)2)3)5)

表4 两组临床有效率比较

本研究所有患者入选标准MIDAS问卷评估均大于11分[1]，即残疾程度在Ⅲ级以上，治疗12周后再次问卷调查，单药组评分下降了51.3%，联合组下降了61.7%，与头痛程度、发作持续时间及发作次数的变化一致。关于药物治疗前后MIDAS评分的研究，国内外少见报道。本研究在问卷调查时没有考虑患者受教育水平、性别、职业及RM和RCM本身对评分结果的影响。

综上所述，小剂量LEV单药及联合氟桂利嗪预防RM均安全有效，两药联合预防效果更佳且不增加不良反应。本研究样本少、缺乏双盲、安慰剂对照、资料来自同一医院，可能存在选择性偏倚。另外，未能如期进行剂量效应观察，远期疗效也需深入研究。

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R747.2

A

2013-08-19）

（责任编辑：李立）

10.3936/j.issn.1002-0152.2014.03.010

*山东大学附属省立医院神经内科(济南 250021)