难治性抑郁症治疗的研究进展

邓佳慧 李素霞 董问天 陆林

难治性抑郁症治疗的研究进展

邓佳慧*李素霞△董问天*陆林*△

难治性抑郁症 药物治疗 心理疗法 物理疗法

世界卫生组织报告显示，2020年抑郁症（depression）将成为仅次于心脏病的第二大负担疾病[1]。部分抑郁症患者药物治疗和心理治疗有效，20%～30%的抑郁症患者使用抗抑郁药无效或效果不佳，称为难治性抑郁症（treatment-resistant depression，TRD）[2]。TRD的治疗目标是减少或消除抑郁症状，降低自杀率，恢复社会角色功能，达到真正意义上的治愈，减少复发。治疗措施包括药物治疗和非药物治疗。目前TRD的药物治疗策略主要包括优化原则、转换策略、联合用药和增效治疗，以及合并非药物治疗等。在临床上这些策略已为大家所熟知。近几年国内外研究者开始关注开发新型快速抗抑郁药，并探索非药物治疗方法。本文对TRD治疗的研究进展综述如下。

1 药物治疗

到目前为止，治疗TRD的新药研发取得了一定成果，三重再摄取抑制剂能阻断5-羟色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）、去甲肾上腺素（norepinephrine，NE）和多巴胺（dopamine，DA）的再摄取，是单胺类抗抑郁药中的新型药物，可作为二线药物治疗对选择性5-HT再摄取抑制剂（selective serotonin reuptake inhibitor，SSRI）类抗抑郁药无反应的抑郁症患者。阿戈美拉汀，是第一个具有拮抗5-HT2C受体和激动褪黑素-1和褪黑素-2受体的药物。2012年初，我国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）正式批准阿戈美拉汀用于成人抑郁症的治疗。研究表明，阿戈美拉汀使TRD患者的临床总体印象量表（clinical global impression，CGI）评分下降，54%的患者下降不明显，只有12.5%的患者症状明显改善[3]。因此，阿戈美拉汀对TRD的治疗效果尚需大量临床试验进一步证明，目前尚缺乏阿戈美拉汀用于治疗TRD的随机对照试验。此外，促生长激素神经肽和黑色素聚集激素等神经肽也用于治疗TRD[4]。促肾上腺皮质激素释放因子和P物质等神经肽可能成为治疗TRD的新靶点[5]。在研发治疗TRD新药过程中，NMDA受体拮抗剂氯胺酮具有快速抗抑郁作用而受到广泛关注，因其疗效维持时间较短[6-7]，且具有拟精神病和解离的副作用,以及较强的药物滥用风险，而无法在临床上推广。最新研究发现，单次滴注NMDA通路阻滞剂lanicemine（AZD6765）80min后，近32%的难治性重性抑郁障碍（major depressive disorder,MDD）患者症状评分显著降低[8]。因此，研发安全性高、起效快的新型抗抑郁药是当前研究抑郁症的热点。

2 心理疗法

目前单独用心理疗法治疗TRD的研究资料不多，且存在样本量小、缺乏随机对照研究等问题。而药物治疗同时合并心理治疗则可以提高患者依从性，改善社会功能及生活质量，并可防止或延迟复发。认知行为疗法（cognitive behavior therapy，CBT）被认为是治疗抑郁症的有效心理治疗方法之一。CBT对轻度和中度抑郁症患者有效，也可作为难治性抑郁症患者常规治疗（包括药物治疗）的辅助治疗方案[9]。

Wiles等[10]进行大规模随机对照研究，235例和234例TRD患者分别接受单独药物治疗和CBT联合药物治疗，结果后者有95名患者（46%）在治疗的6个月时符合病情缓解标准，而单独药物治疗组仅46例（22%）符合该标准。

心理疗法对药物治疗起到很好的辅助作用，约50%的TRD患者采用药物联合认知行为疗法时症状有明显改善。其他心理疗法如家庭治疗（family-focused treatment，FFT）和人际关系和社会节律治疗（interpersonal and social rhythm therapy，IPSRT）等能缓解抑郁情绪，但尚需要大量的临床试验证明其是否能作为辅助疗法治疗TRD。

3 物理疗法

物理疗法主要包括电休克治疗（electroconvulsive therapy，ECT）、重复经颅磁刺激（repeated transcranialmagnetic stimulation，rTMS）、深部脑刺激（deep brain stimulation，DBS）、迷走神经刺激（vagus nerve stimulation，VNS）和经颅直流电刺激（transcranialdirectcurrentstimulation，tDCS）等。

3.1 电休克疗法目前ECT已成为TRD急性期和维持期最有效的治疗方法，平均有效率为50%～70%，但复发率高[11]。ECT治疗TRD的作用机制主要是通过5-HT、NE和DA神经传递，改变受体敏感度；促进下丘脑和垂体激素的释放，改善HPA轴功能；增加神经营养因子的产生，促进神经发生[12]。

ECT治疗TRD会产生一些不良反应，最常见的是急性认知损伤，持续数分钟至数小时，还会导致患者短期健忘[13]。不良反应的产生可能与患者的年龄、刺激强度和电极的位置有关[14]。但Ghaziuddin等[15]发现对TRD患者使用连续和维持性ECT，能有效缓解其抑郁症状，不出现认知损伤。未来需研究可以有效降低TRD复发率的措施，如维持性ECT或联合药物治疗。

3.2 重复经颅磁刺激TMS是通过线圈产生高磁通量磁场无衰减地穿过颅骨，对神经结构产生刺激作用。rTMS是在单脉冲TMS基础上发展而来的重复性TMS，通过改变刺激频率而达到兴奋或抑制局部大脑皮质功能目的[16]。刺激频率高于1Hz称为高频rTMS，刺激皮层放电；刺激频率低于1Hz称为低频rTMS，抑制皮层放电。rTMS作为一种无痛、无创伤的新兴治疗和研究技术，2008年在美国已通过FDA认证。2013年美国精神病学会（American Psychiatric Association，APA）年会提到，TMS有助于TRD急性期症状的缓解，效果可持续长达一年。

Reardon等[17]对143例和134例TRD患者左背外侧额叶皮质分别进行rTMS治疗和假刺激治疗，每周5次，持续6周，结果治疗组抑郁症状明显改善，效果优于对照组。Jhanwar等[18]采用rTMS对TRD患者治疗4周，完成研究的19例TRD患者17项汉密尔顿抑郁量表（Hamilton depression rating scale，HAMD-17）评分从（30.80±5.00）分降至（19.00±6.37）分，有效率达90%，只有4例患者有轻微头痛，无其他不良反应。Blumberger等[19]将HAMD-17评分高于21分的74例TRD患者随机分为双侧rTMS治疗组、单侧rTMS治疗组和对照组（对照组接受假rTMS刺激），结果发现双侧和单侧rTMS治疗组抑郁症状明显缓解，两组间无明显差异，治疗效果都优于对照组。但一项随机双盲对照试验发现，高频刺激左侧前额叶皮层的抗抑郁效果优于双侧刺激组和对照组[20]。也有研究表明，左侧额叶皮层接受高频rTMS和右侧额叶皮层接受低频rTMS，对TRD患者都有治疗作用[18]。因此，需要开展更多的临床试验进一步研究rTMS治疗的刺激脑区、频率对疗效的影响。

3.3 深部脑刺激DBS是通过植入脑内的脉冲发生器，发放弱电脉冲，刺激脑内控制运动的相关神经核团，抑制引起抑郁样症状的异常脑神经信号，从而消除疾病症状，这些可能是通过调节皮层—纹状体—丘脑环路的神经传递而实现的[21]。2009年在欧洲和美国DBS被批准用于治疗难治性强迫症。近年来，该技术也逐渐用于抑郁症的临床研究。DBS治疗抑郁症的主要靶点为胼胝体膝下扣带回（subgenual cingulate gyrus，SCG）、伏隔核（nucleus accumbens，NAcc）、腹侧内囊/腹侧纹状体（vental internal capsule/ ventral striatum，VC/VS）、丘脑下脚和外侧缰核等部位[22-24]。当所用的刺激参数均在100Hz以上高频范围时，刺激部位不同，TRD的治疗效果也有明显差别。

SCG是目前DBS治疗TRD最主要的研究靶标，Mayberg等[25]对6例TRD患者进行研究，刺激部位为毗邻BA25的白质纤维束，6个月后，4例患者抑郁症状缓解（HAMD-17＜8分）。Lozano等[3]将SCG作为DBS靶标治疗20例TRD患者，治疗1个月后，HAMD-17评分明显降低，6个月后效果更明显，7例患者症状达到缓解标准。Sartorius等[26]发现TRD患者的丘脑下脚接受DBS后，HAMD评分明显下降。同样，Jimenez等[27]的研究也表明接受DBS治疗的TRD患者症状减少93%。Malone等[23]将15例TRD患者的VC/VS作为DBS治疗靶点，治疗后患者继续服用抗抑郁药，其中3例患者在治疗1个月时症状减轻，3个月时共有8例患者疗效显著，在6～51个月的随访过程中，8例患者保持显著的疗效；并且大多数TRD患者对VC/VS-DBS为靶标的治疗都有较好的耐受性。外侧缰核作为奖赏中心、大脑皮层和边缘系统的控制中枢，可能成为DBS治疗TRD的靶标。此外，Kennedy等[21]在20例TRD患者的伏隔核进行DBS治疗，患者抑郁症状明显改善，1年、2年和3年后的有效率分别为62.5%、46.2%和75%。研究证实，DBS的治疗效果可达4年以上，缓解率为35%[21,28]。

虽然DBS技术治疗TRD有较大进展，但这一技术仍然不够完善，例如，刺激SCG能取得较好的治疗效果，但是如果停止电刺激，抑郁症状容易复发。且DBS属于侵入性的脑外科手术，存在一定的风险且易感染，未来需要对此方法进行改良。此外，DBS的成本和治疗费用较高也限制了它的应用。

3.4 迷走神经刺激VNS需要在胸腔植入一个类似起搏器的脉冲发生器，然后将其连接到一个位于颈部迷走神经处的刺激电极。2005年，美国FDA批准用于治疗TRD。VNS通过孤束核兴奋包括大脑皮层、双侧边缘系统、岛叶、杏仁核、丘脑等与情绪调节直接相关的脑区。并可增加相应脑区γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid,GABA）和甘氨酸的分泌，从而起到调节中枢神经而改善抑郁患者情绪的作用[29]。

治疗严重的TRD患者，VNS主要作为其他治疗方法的辅助方法。研究发现在原来用药方案的治疗下，VNS辅助治疗10周，患者有效率为40%，症状缓解率为17%[30]。VNS疗法较安全，已用于治疗癫痫20年左右。与抗抑郁药和ECT相比，VNS起效缓慢，因此不适用于治疗急性TRD患者。VNS疗法存在一些缺点，如电脉冲刺激可能会导致患者声音嘶哑，以及手术创伤有感染的可能等。VNS成本和治疗费用也较高，限制了它的应用。未来研发非侵入性迷走神经刺激技术可能会使其临床应用更广泛。

3.5 经颅电刺激tDCS是指电流流经大脑的刺激靶区域，使大脑皮层极化，以调节大脑皮层神经元兴奋性，促进神经重塑和修复的功能[31]。meta分析结果显示，tDCS能全面而显著地增加颅内动脉的血流速度和血流量，增加脑内乙酰胆碱能神经递质释放和5-HT含量[32]。

Dell'Osso等[33]对23例重度TRD患者进行tDCS治疗（2mA，20min，阳极放置于左侧背外侧前额叶，阴极放置于右侧背外侧前额叶），每天2次，共5天，患者均未产生不良反应，有效率和缓解率分别为17.4%和13.0%，随访一周后有效率和缓解率分别为30.4%和17.4%。而Blumberger等[34]将24例重度TRD患者随机分为tDCS治疗组和对照组（对照组tDCS为刺激30s后切断电流），两组治疗效果并无差异。此外，因电极放置位置不同，疗效也不同。因此，就电极放置位置和治疗强度需要扩大样本量进行验证。

以上五种物理疗法治疗TRD的现状总结如下，见表1。

随着物理疗法临床研究的开展，一些重度的TRD患者也逐渐采用这些方法来治疗。但ECT治疗后易复发，持续性ECT或能起到更好的效果；rTMS安全性高且容易耐受，已被FDA批准用于抗抑郁药治疗无效的患者，但仍需大样本的随机对照临床试验进一步证实其不良反应及治疗效果；DBS和VNS疗法都需要手术，且费用较高，主要用于治疗ECT治疗无效的TRD患者，开放性的试验已证实其对TRD的治疗效果，仍需大样本的随机双盲试验进一步验证和确认其目标脑区、刺激参数及治疗效果等。

在TRD治疗方法中，心理疗法和物理疗法可以为TRD治疗提供新的方向。未来应多开展大样本随机对照临床试验，明确心理疗法和物理疗法对TRD的治疗作用。

表1 五种治疗TRD的物理疗法对比

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2013-09-02）

（责任编辑：肖雅妮）

10.3936/j.issn.1002-0152.2014.03.016

*北京大学精神卫生研究所

△北京大学中国药物依赖性研究所