精神分裂症患者及其未患病父母的脑皮层影像学研究

张兰兰 阎浩 田霖 孙伟 范丰梅 左西年 赵强 袁慧书 张岱

精神分裂症患者及其未患病父母的脑皮层影像学研究

张兰兰*阎浩*田霖*孙伟*范丰梅△左西年△赵强※袁慧书※张岱*

目的 探讨精神分裂症患者及其未患病父母脑皮层形态的改变。方法纳入精神分裂症患者33例及其未患病生物学父母63名，招募对照组1（30名）与对照组2（28名）分别与患者组和父母组对照。采集高分辨率结构头颅磁共振成像数据，通过FreeSurfer软件计算脑皮层体积、厚度、表面积、曲率及数个皮层下结构体积，分别比较患者组和父母组与各自对照组间的差异。结果患者组左半球前扣带回中部、枕中回、岛下沟、枕颞沟外侧，右半球枕颞回外侧、颞中回、岛上沟、颞下沟和双侧半球后扣带回背侧、颞上沟脑区皮层厚度较对照组1下降（均P＜6.0×10-4，经Bonferroni校正）；协方差分析示父母组与对照组2相比，左半球近中央沟、额下回三角区、额中回、枕极、脑岛环状沟上段、额下沟、枕中及月状沟、眶沟外侧，以及右半球枕中回、外侧裂后段、中央前回下部脑区皮层厚度下降（均P＜0.05），但经多重比较校正后组间差异均无统计学意义（均P＞6.0×10-4）。结论皮层厚度可作为精神分裂症患者皮层形态改变的特异性指标，并存在一定的遗传性。

精神分裂症 磁共振成像 皮层厚度 遗传易感性

精神分裂症是存在多种脑形态改变的可遗传性疾病，大量神经影像学研究结果提示精神分裂症患者及其亲属存在灰质体积下降[1-2]。由于灰质体积的改变并不能完全揭示大脑皮层相关特征的神经发育异常，全面分析精神分裂症患者脑皮层形态改变的情况，将有助于我们更完整地了解精神分裂症神经发育异常的表现及特征。本研究纳入精神分裂症患者及其未患病生物学父母，在全脑范围内，对包括皮层厚度、体积、表面积、曲率以及皮层下结构体积在内的多种形态学指标进行测量分析，探讨其皮层形态的改变情况，以期为精神分裂症脑皮层影像学的改变及遗传特征提供更详尽的数据。

1 对象与方法

1.1 研究对象收集来自北京大学第六医院（精神卫生研究所）门诊或住院的精神分裂症患者及其生物学父母。患者入组标准：①符合《国际疾病与相关健康问题统计分类》（International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems，ICD-10）精神分裂症的诊断标准；②患者的生物学父母无精神障碍病史；③汉族；④签署知情同意书。排除标准：①有超过5min的意识障碍史者；②患有神经系统疾病者；③有酒精或其他精神活性物质滥用史者；④患严重的躯体疾病者；⑤有磁共振扫描禁忌症者；⑥妊娠或哺乳期的妇女。研究共纳入33例精神分裂症患者。其中男19例，女14例；年龄16～34岁，平均（22.94±4.21）岁；教育年限9～18年，平均（13.67±2.12）年；病程1～120个月，平均（41.27±33.09）个月；阳性与阴性症状量表（positive and negative syndrome scale，PANSS）总分平均（67.79±11.47）分，其中阳性症状（19.64± 4.49）分，阴性症状（15.94±4.50）分；服用抗精神病药物剂量（氯丙嗪当量）平均（437.27±268.92）mg/ d。纳入患者的至少一名未患病生物学父母，共计63名。其中父亲31名，母亲32名；年龄40～66岁，平均（51.06±6.03）岁；教育年限6～18年，平均（13.27±2.88）年。均为右利手。

同时招募两组健康志愿者，分别与患者组对照（对照组1）和与父母组对照（对照组2）。纳入标准：①对照组1和对照组2分别与患者组和父母组的性别、年龄、教育年限匹配；②两对照组间无血缘关系；③无精神障碍或家族史；④汉族；⑤签署知情同意书。排除标准同患者组和父母组。对照组1共30名对照，包括男18名，女12名；年龄17～28岁，平均（22.77±3.34）岁；教育年限9～18年，平均（14.30±1.99）年。对照组2共28名，包括男13名，女15名；年龄40～67岁，平均（51.75±5.67）岁；教育年限9～19年，平均（13.25±2.56）年。均为右利手。

本研究经过北京大学精神卫生研究所伦理委员会审批通过。

1.2 研究方法

1.2.1 数据采集磁共振成像扫描在北京大学第三医院放射科Siemens Trio 3.0T磁共振扫描仪上完成。高分辨率的三维结构MRI数据采用三维磁化强度预备梯度回波（3-demensionalmagnetization prepared rapid acquisition gradient echo，3DMPRAGE）序列获得，具体扫描参数：重复时间= 2350ms，回波时间=3.44ms，旋转角度=7°，矩阵= 256×256，视野=256mm×256mm，192个矢状层，层厚=1mm，图像分辨率=1.0mm×1.0mm×1.5mm，采集时间=363s。

1.2.2 MRI数据处理和脑形态学指标计算采用整合FreeSurferV5.1（http://surfer.nmr.mgh.harvard.edu）软件的连接组计算系统（CCS：http://lfcd.psych.ac.cn/ccs.html）[3]处理结构MRI数据。采用recon-all命令计算两侧半球每个体素所对应的皮层厚度、表面积、体积和曲率[4-5]。所有被试的皮层厚度和表面积均基于原始空间计算，随后转化到FreeSurfer软件自带的fsaverage标准球面。根据Destrieux解剖图谱将每个大脑半球分割为74个脑区[6]，计算被试各脑区的平均皮层厚度、体积、表面积和曲率；将皮层下结构分为17个脑区，囊括双侧的杏仁核、尾状核、海马、伏隔核、苍白球、壳核、丘脑特定区和小脑皮层等8个脑区，以及脑干，计算皮层下结构的体积。

1.3 统计学方法使用SPSS 19.0进行统计分析。以性别、年龄、教育年限和颅内体积为协变量，采用协方差分析患者组与对照组1、父母组与对照组2各脑区皮层形态指标的组间差异，检验水准α=0.05。通过多重比较的Bonferroni法校正后，组间差异的统计学检验水准调整为α’=6.0×10-4（即0.05/83，83为每个半球74个脑区和9个皮层下结构之和）。采用Pearson偏相关分析，以性别、年龄、教育年限、颅内体积、病程、药物剂量等作为控制因素，分析患者组皮层形态各指标与PANSS总分的相关关系，检验水准α=0.05。

2 结果

2.1 患者组皮层和皮层下结构影像学的改变情况协方差分析示，在左右半球各74个脑区中，患者组绝大多数脑区的皮层厚度较对照组1下降（均P＜0.05）。其中，经Bonferroni校正后组间差异仍有统计学意义的脑区为左半球前扣带回中部、枕中回、岛下沟、枕颞沟外侧（均P＜6.0×10-4），右半球枕颞回外侧、颞中回、岛上沟、颞下沟及双侧半球后扣带回背侧、颞上沟（均P＜6.0×10-4），详见表1。经多重比较校正后，皮层表面积、体积、曲率和皮层下结构体积在患者组与对照组1间差异无统计学意义（均P＞6.0×10-4）。相关分析显示，患者组PANSS总分与岛下沟的皮层厚度呈负相关（r=-0.40，P=0.04）；患者组PANSS总分与其他脑区皮层厚度、各脑区皮层表面积、体积、曲率及皮层下结构体积均无相关性（均P＞0.05）。

2.2 父母组皮层和皮层下结构影像学的改变情况协方差分析示，父母组左半球近中央沟、额下回三角区、额中回、枕极、脑岛环状沟上段、额下沟、枕中及月状沟、眶沟外侧，和右半球枕中回、舌回、外侧裂后段、中央前回下部脑区的皮层厚度较对照组2下降（均P＜0.05），见表2。但经多重比较校正后，各脑区皮层厚度、表面积、体积、曲率和皮层下结构体积在父母组与对照组2间差异均无统计学意义（均P＞6.0×10-4）。

3 讨论

表1 患者组与对照组1皮层厚度（±s，单位：mm）

表1 患者组与对照组1皮层厚度（±s，单位：mm）

1）与对照组1比较，经多重比较（Bonferroni法校正），P＜6.0×10-4

组别患者组对照组1 P值n 33 30前扣带回中部2.61±0.141)2.76±0.14 1.2×10-4后扣带回背侧2.93±0.151)3.07±0.14 3.6×10-4左半球枕中回2.56±0.151)2.72±0.13 0.7×10-4岛下沟2.68±0.141)2.82±0.12 1.4×10-4枕颞沟外侧2.31±0.161)2.49±0.20 5.0×10-4颞上沟2.39±0.121)2.51±0.12 4.5×10-4组别患者组对照组1 P值右半球颞上沟2.46±0.101)2.56±0.10 3.2×10-4后扣带回背侧2.84±0.171)3.02±0.14 3.3×10-4枕颞回外侧2.72±0.161)2.89±0.15 2.5×10-4颞中回2.98±0.141)3.13±0.11 1.9×10-4岛上沟2.50±0.111)2.63±0.12 3.1×10-4颞下沟2.39±0.161)2.54±0.12 2.2×10-4

皮层厚度、体积、表面积及曲率等指标都能反映脑皮层形态异常，且相互影响。本研究显示，精神分裂症患者及其未患病父母皮层厚度的改变更突出。皮层厚度受神经元大小、密度和排列的影响，能反映特定脑区神经元树突或树突棘及髓鞘的变化情况，是神经元细胞结构异常和脑发育异常的定量指标[7]。众多研究提示，皮层厚度不仅可以特异性地反映精神分裂症患者皮层形态的改变，也具有高度遗传性，正逐渐成为精神分裂症最有前景的生物学标记之一[8-10]。

表2 父母组与对照组2皮层厚度（±s，单位：mm）

表2 父母组与对照组2皮层厚度（±s，单位：mm）

1）与对照组2比较，经协方差分析，P＜0.05

组别父母组对照组2 F值P值n 63 28近中央沟2.51±0.151）2.59±0.17 6.03 0.02额下回三角区2.45±0.151）2.52±0.13 7.41 0.01左半球额中回2.49±0.121）2.54±0.12 4.54 0.04枕极1.94±0.121）2.01±0.17 5.19 0.03脑岛环状沟上段2.42±0.111）2.50±0.16 8.49＜0.01额下沟2.12±0.101）2.17±0.11 4.73 0.03组别父母组对照组2 F值P值右半球中央前回下部2.32±0.101）2.39±0.11 7.07 0.01左半球枕中及月状沟2.03±0.131）2.11±0.18 5.26 0.02眶沟外侧1.95±0.201）2.09±0.19 8.96＜0.01枕中回2.63±0.131）2.69±0.14 4.51 0.04舌回1.98±0.101）2.03±0.10 6.29 0.01外侧裂后段2.34±0.141）2.41±0.13 6.11 0.02

既往基于感兴趣区的分析研究提示，精神分裂症患者皮层变薄，以额、颞叶改变最突出[8,11]，而本研究在全脑范围内通过更加具体的脑区划分，发现精神分裂症患者皮层厚度降低的脑区除颞叶外，还包括枕叶、扣带回及岛叶等。Narr等[12]的研究结果提示首发精神分裂症患者存在扣带回和枕叶皮层变薄，与本研究结果一致。扣带回作为边缘系统的一部分，其功能涉及情感、学习、记忆等，最新研究提示扣带回皮层变薄与颞叶白质失连接相关，进一步支持精神分裂症神经发育异常的发病机制假说[13]。近来有较多研究一致提示精神分裂症患者存在枕叶视觉皮层信息处理缺陷，并严重影响认知功能，已有研究提示该脑区皮层的神经元数目及体积下降[14]。因此，枕叶的初级视觉皮层越来越受到精神分裂症相关研究的关注[15]。既往有为数不少的研究发现精神分裂症患者的岛叶结构异常[16-17]，本研究显示患者组岛叶皮层厚度下降，且与疾病严重程度有一定相关性。岛叶参与如情感、记忆等多种高级脑功能，其解剖位置十分重要，在探索精神分裂症神经发育异常起源方面，也是需要特别关注的脑区之一。

本研究结果表明，精神分裂症患者的未患病亲属存在皮层厚度下降，揭示了精神分裂症皮层变薄与遗传易感性的潜在关系。与既往研究多数以患者同胞或子女为高危被试不同，本研究纳入的是患者的生物学父母，尽管与患者组存在明显的年龄差异，但已通过各自匹配的对照组以控制年龄可能带来的影响，且患者的生物学父母已度过患病的高峰年龄，可更好地控制潜在患病风险所带来的样本异质性。与Goldman等[10]的研究结果一致，本研究也提示，精神分裂症患者皮层厚度存在明显的改变，而其未患病一级亲属的皮层厚度仅有轻度改变。由此可见，尽管皮层厚度在一定程度上受遗传因素的影响，但作为精神分裂症特征性的中间表型可能尚缺乏足够的敏感性。

本研究通过对精神分裂症患者及其未患病父母全脑皮层结构形态指标的测量，发现精神分裂症患者颞叶、枕叶、扣带回及岛叶皮层厚度明显下降。皮层厚度改变是精神分裂症较为特异的形态学指标，一定程度上受遗传影响。然而，本研究各组样本量偏小，未能进一步分析抗精神病药物、病程等对皮层厚度的影响。未来在扩大样本量的基础上可做进一步的研究和探讨。

[1] Glahn DC,Laird AR,Ellison-Wright I,et al.Meta-analysis ofgray matter anomalies in schizophrenia:application of anatomic likelihood estimation and network analysis[J].Biol Psychiatry, 2008,64(9):774-781.

[2] Honea RA,Meyer-Lindenberg A,Hobbs KB,et al.Is graymatter volume an intermediate phenotype for schizophrenia?A voxel-based morphometry study of patientswith schizophrenia and their healthy siblings[J].Biol Psychiatry,2008,63(5):465-474.

[3] Zuo XN,Xu T,Jiang L,et al.Toward reliable characterization of functional homogeneity in the human brain:preprocessing, scan duration,imaging resolution and computational space[J]. NeuroImage,2013,65:374-386.

[4] Fischl B,Dale AM.Measuring the thickness of the human cerebral cortex from magnetic resonance images[J].Proc Natl Acad SciUSA,2000,97(20):11050-11055.

[5] Pienaar R,Fischl B,Caviness V,et al.A methodology for analyzing curvature in the developing brain from preterm to adult [J].Int JImag Syst Technol,2008,18(1):42-68.

[6] Destrieux C,Fischl B,Dale A,et al.Automatic parcellation of human cortical gyri and sulciusing standard anatomical nomenclature[J].NeuroImage,2010,53(1):1-15.

[7] Harrison PJ.The neuropathology of schizophrenia.A critical review of the data and their interpretation[J].Brain,1999,122(pt 4):593-624.

[8] Kuperberg GR,Broome MR,McGuire PK,et al.Regionally localized thinning of the cerebral cortex in schizophrenia[J].Arch Gen Psychiatry,2003,60(9):878-888.

[9] van Haren NE,Schnack HG,CahnW,etal.Changes in cortical thickness during the course of illness in schizophrenia[J].Arch Gen Psychiatry,2011,68(9):871-880.

[10] Goldman AL,Pezawas L,Mattay VS,et al.Widespread reductions of cortical thickness in schizophrenia and spectrum disorders and evidence of heritability[J].ArchGen Psychiatry,2009, 66(5):467-477.

[11] Nesvag R,Lawyer G,Varnas K,et al.Regional thinning of the cerebral cortex in schizophrenia:effects of diagnosis,age and antipsychoticmedication[J].Schizophr Res,2008,98:16-28.

[12] Narr KL,Toga AW,Szeszko P,etal.Cortical thinning in cingulate and occipital cortices in first episode schizophrenia[J].Biol Psychiatry,2005,58(1):32-40.

[13] Koch K,Schultz CC,Wagner G,et al.Disrupted white matter connectivity is associated with reduced cortical thickness in the cingulate cortex in schizophrenia[J].Cortex,2013,49(3):722-729.

[14] Dorph-Petersen KA,Pierri JN,Wu Q,et al.Primary visual cortex volume and total neuron number are reduced in schizophrenia[J].JComp Neurol,2007,501(2):290-301.

[15] Seymour K,Stein T,Sanders LL,etal.Altered contextualmodulation of primary visual cortex responses in schizophrenia[J]. Neuropsychopharmacology,2013,38(13):2607-2612.

[16] Shepherd AM,Matheson SL,Laurens KR,et al.Systematicmeta-analysis of insula volume in schizophrenia[J].Biol Psychiatry,2012,72(9):775-784.

[17] 魏钦令,范玉华,王相兰,等.精神分裂症早期的脑白质和灰质信号强度下降[J].中国神经精神疾病杂志,2010,36 (11):641-644.

The neuro image study on the brain cortex in schizophrenic patients and their unaffected parents.

ZHANG Lanlan,YAN Hao,TIAN Lin,SUN Wei,FAN Fengmei,ZUO Xinian,ZHAO Qiang,YUAN Huishu,ZHANG Dai.
Institute of Mental Health,Key Laboratory of Mental Health,Ministry of Health(Peking University),Beijing 100191,China.Tel: 010-82801960.

ObjectiveTo investigate themorphological abnormalities of the brain cortex in schizophrenic patients and their parents.MethodsWe recruited 33 schizophrenic patients,63 their unaffected biological parents.Thirty well matched healthy controls served as control group 1(for patients),and 28 wellmatched healthy controls as control group 2 (for parents).The high-resolution magnetic resonance imaging(MRI)and Freesurfer s of tware were used tomeasure the graymatter volume,cortical thickness,cortical surface area,curvature and volume of subcortical regions on all the subjects.ResultsThe patients demonstrated significant reduction of cortical thickness in the leftmiddle-anterior cingulate, middle occipital gyrus,inferior circular sulcus of the insula,lateral occipito-temporal sulcus,the right lateral occipitotemporal gyrus,middle temporal gyrus,superior circular sulcus of the insula,inferior temporal sulcus,the bilateral posterior-dorsalcingulated gyrus and superior temporal sulcus(P＜6.0×10-4，corrected by Bonferronimethod).Compared with controlgroup 2,the unaffected parents exhibited slight reduction of cortical in the leftsubcentral,triangular part of the inferior frontalgyrus,middle frontal gyrus,superior circular sulcus of the insula,occipital pole,inferior frontal sulcus,middle occipital sulcus and lunatus sulcus,lateral orbital sulcus,the rightmiddle occipital gyrus,lingual gyrus,posterior lateral sulcus and inferior precentral sulcus,but the reduction was not significant after correction formultiple comparisons.ConclusionsOur results indicate that cortical thickness can specifically reflect the brainmorphological abnormalities of schizophrenia and the reduction of cortical thicknesmay be a heritable phenotype of schizophrenia.

Schizophrenia Magnetic Resonance imaging Cortical thickness Genetic predisposition

R749.3

A

2014-01-24）

（责任编辑：肖雅妮）

10.3936/j.issn.1002-0152.2014.03.007

*北京大学精神卫生研究所，卫生部精神卫生学重点实验室（北京大学）（北京 100191）

△中国科学院心理研究所功能连接组与发展实验室，行为科学重点实验室，磁共振研究中心

※北京大学第三医院放射科