多奈哌齐联合瑞舒伐他汀治疗皮质下缺血性血管性痴呆临床研究

王新 王康琪 董燕

多奈哌齐联合瑞舒伐他汀治疗皮质下缺血性血管性痴呆临床研究

王新*王康琪△董燕*

目的 探讨多奈哌齐联合瑞舒伐他汀治疗皮质下缺血性血管性痴呆(subcortical ischemic vascular dementia,SIVD)临床疗效及安全性。方法68例患者采用随机数字表法分为联合用药组和多奈哌齐组。治疗前和治疗12周、24周后分别进行血脂水平、简易精神状态量表(mini-mental state examination,MMSE)、临床痴呆量表(clinical dementia rating,CDR)及日常生活能力量表(activity of daily living scale,ADL)的检测和评分并进行比较。结果联合用药组治疗前后12周、24周的血脂水平差异均有显著统计学意义(P＜0.05)，而多奈哌齐组则无统计学意义(P＞0.05)；联合用药组治疗12周、24周前后MMSE、CDR及ADL评分比较，差异均有显著统计学意义（P＜0.01,P＜0.01)，而多奈哌齐组联合用药组变化较为缓慢(P=0.932、0.289、0.784、0.900,P=0.004、0.002、0.005)；两组治疗后24周MMSE、CDR及ADL评分比较，差异有统计学意义(P=0.006、0.000、0.000)。结论多奈哌齐联合瑞舒伐他汀能有效改善SIVD患者的认知功能和日常生活能力，效果明显优于单独使用多奈哌齐，临床安全性高。

多奈哌齐 瑞舒伐他汀 皮质下缺血性血管性痴呆

皮质下缺血性血管性痴呆(subcortical ischemic vascular dementia,SIVD)是血管性痴呆(vascular dementia,VD)的一种重要亚型，是一组由脑部小血管疾病导致的以皮质下多发性腔隙性脑梗死和和缺血性白质病变导致的血管性认知障碍，转归差，严重影响着患者的健康和生活质量。多个应用多奈哌齐治疗VD的临床试验证实胆碱酯酶抑制剂对VD患者有益[1-2]，而大量基础研究也表明，他汀类药物可降低VD的发病风险并有潜在治疗作用。我们在积极控制患者多种血管危险因素的同时，探讨联合应用多奈哌齐和瑞舒伐他汀治疗SIVD的疗效及安全性。

1 资料与方法

1.1 一般资料选择2011年1月至2013年1月间连云港市第二人民医院住院及门诊患者68例，男49例，女19例；年龄58～82岁，采用随机数字表法分为联合用药组与多奈哌齐组各34例。入组标准：①符合2002年中华医学会神经病分会制定的血管性痴呆诊断标准[3]；②满足Erkinjuntti等[4]提议的SIVD诊断标准；③符合颅脑磁共振成像(MRI)诊断标准[5]：脑室前及深部的白质病变；杯状或圆圈状病灶，弥散融合病灶，深部腔隙灶或者深部白质多发性腔隙灶并发中度白质病变，排除皮质梗死或出血。排除标准：①脑肿瘤、脑外伤、脑出血史，严重的躯体疾病，精神系统疾病史或电抽搐治疗史；②帕金森病、阿尔茨海默病、路易小体痴呆等其他导致认知功能损害的老年疾病；③非SIVD相关的脑白质病变如多发性硬化，免疫、代谢、中毒、感染及其他因素引起的非血管性脑白质改变；④失语、偏瘫、耳聋等无法完成神经心理学评估者；⑤头颅MRI检查禁忌，不能耐受MRI检查。

1.2 治疗方法所有患者结合具体病况进行控制血糖及血压、改善脑部循环等常规治疗，多奈哌齐组在此基础用盐酸多奈哌齐5mg（卫材药业，国药准字：H 20050978，规格5mg／片），1次／d。联合用药组在多奈哌齐组基础上加服瑞舒伐他汀10mg(商品名：托妥，振大天晴制药有限公司，国药准字：H 20080669，规格10mg／片)，睡前服用，每晚1次。2组均连续治疗24周，期间不服用任何其他治疗痴呆类药物。

1.3 观察方法及疗效评定于清晨空腹抽取静脉血5mL，采用奥林帕斯Au640全自动生化分析仪测定研究对象血清总胆固醇(TC)、血清低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、血清甘油三酯(TG)、血清高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)，所有指标均在治疗前(基线评估)、治疗12周、治疗24周后各检测一次；使用简易智能量表(MMSE)、临床痴呆量表(CDR)、日常生活自理量表(ADL)评分判定治疗前后临床疗效，同时进行血液生化学及心电图检查，观察和记录不良反应的发生情况，并采取相应的措施。

1.4 统计学方法应用SPSS l7.0统计软件进行统计学处理。计数资料采用构成比描述，两组间比较采用χ2检验，样本量较少时采用Fisher精确检验。符合正态分布和方差齐的计量资料以均数±标准差(±s)表示，组间比较采用两独立样本t检验，组内比较采用配对t检验,P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 TC、LDL-C、TG、HDL-C评分两组治疗前TC、LDL-C、TG、HDL-C比较差异无统计学意义（P=0.883、0.925、0.873、0.896），治疗12周前后联合用药组患者TC、LDL-C、TG、HDL-C水平比较差异有统计学意义(P=0.000、0.000、0.013、0.019)，12周、24周之间比较无统计学意义(P=0.364、0.119、0.636、0.723)，多奈哌齐组治疗12周(P=0.932、0.289、0.784、0.900)、24周(P=0.912、0.764、0.893、1.000)均无统计学意义，说明联合用药组血脂在治疗12周时已经明显降低，至24周时一直稳定在较低水平，多奈哌齐组治疗前后无改变（见表1）。

2.2 MMSE、CDR、ADL评分治疗前两组MMSE、CDR、ADL评分基线比较无统计学意义(P=0.938、0.81、0.611)，联合用药组治疗12周及24周前后MMSE、CDR、ADL评分差异均有显著统计学意义(P=0.000、0.000、0.000，P=0.000、0.000、0.000)，12周、24周之间比较有统计学意义(P=0.007、0.010、0.011)，多奈哌齐组治疗12周前后MMSE、CDR、ADL评分差异无统计学意义(P=0.202、0.051、0.065)，24周前后有统计学意义(P=0.004、0.002、0.005)，两组治疗24周MMSE、CDR、ADL评分差异比较有统计学意义(P=0.006、0.000、0.000)。两组药物治疗24周均取得较好疗效，但联合用药组显效早且减分率明显高于多奈哌齐组，见表2。

表1 治疗前后两组患者的血脂水平(mm oL／L)

2.3 治疗结果联合用药组有3例患者分别于用药10 d和15 d时出现肌肉酸痛，行肌酶检查未见异常，未经处理，数日后症状消失；另有3例患者用药6周例行肝功检查时发现丙氨酸氨基转移酶(ALT)升高，但均未超过正常值3倍，患者未诉任何不适，未行特殊处理，12、24周时复查肝功能ALT均正常。

表2 治疗前后两组患者MMSE、CDR、ADL评分结果比较(±s)

表2 治疗前后两组患者MMSE、CDR、ADL评分结果比较(±s)

1)与治疗前比较，P＜0.01；2)与治疗前比较，P＜0.01；与治疗12周比较，P＜0.5；与多奈哌齐组24周比较，P＜0.5；3)与治疗前比较，P＞0.05；4)与治疗前比较，P＜0.05

41.32±6.04 38.75±5.263)37.24±5.634)组别联合用药组治疗前12周24周多奈哌齐组治疗前12周24周n MMSE CDR ADL 34 34 34 13.12±4.66 17.12±3.681)20.12±5.212)2.50±0.40 1.88±0.451)1.62±0.362)42.02±5.24 35.38±4.861)32.12±5.452)34 34 34 13.24±5.74 15.02±5.653)16.89±4.254)2.52±0.30 2.38±0.293)2.28±0.324)

3 讨论

脑小血管主要是指脑实质内直径100～600 μm的小动脉，缺乏内弹力层，深部白质及侧脑室周围充满了狭长的滋养血管，最易受缺血损伤，而血管性因素如脑小动脉硬化等加剧皮质下深部白质小血管的缺血，随着小动脉脂质透明变性、管腔狭窄，血管更加扭曲盘绕，最终导致血管纤维蛋白样坏死，增高血栓形成和出血风险。皮质下缺血性血管性痴呆被认为是一种脑小血管病性痴呆，多数患者经CT或MRI检查可见脑内有缺血性或出血性病灶[6]，其特征性病理改变为皮质下腔隙性梗死、关键部位脑梗死和深部白质病变。研究提示，患者的注意执行与记忆功能与白质完整性独立相关[7],也与脑梗死的部位、体积损害有关[8]。这种痴呆患者的危险因素大多是高血压、糖尿病、动脉粥样硬化、周围血管病变、高胆固醇血症、吸烟、代谢综合征、肥胖等。

近年研究表明，血管性痴呆与兴奋性氨基酸毒素、炎症反应、自由基、胆碱酯酶等多种机制有关，胆碱神经元的缺失是导致VD患者认知与行为障碍的重要原因，而盐酸多奈哌齐作为一种效果明显的胆碱酯酶抑制剂，被广泛应用于VD患者的临床治疗中。研究证明,多奈哌齐能减少VD大鼠海马神经细胞凋亡,保护神经细胞，有助于增强和调节学习记忆能力[9]。Nardone等[10]检测了20例SIVD和25例健康对照的运动皮层兴奋性测验一短潜伏期传人性抑制(SAI)，结果发现SIVD患者与正常对照比较平均SAI反应显著下降，提示胆碱能机制与皮层下缺血性血管性痴呆的发病中有关，Yukinisa[11]等研究推测脑缺血时认知功能障碍至少部分是中枢胆碱能神经递质功能缺损造成的。

他汀类药物在心、脑血管疾病的一、二级预防中的重要作用已毋庸置疑，缺血性脑卒中后72 h内尽早启动他汀类药物强化治疗有助于改善脑卒中患者的神经功能预后[12]，而其对皮质下缺血性血管性痴呆的防治作用也逐渐受到重视。一项对3344名老年人应用他汀类药物降低血清胆固醇的临床试验表明，其改良MMSE评分年平均减少0.48分[13]。目前越来越多的研究显示除降脂作用外，他汀类药物通过保护血管内皮功能、抗炎，抗氧化、抑制血小板活性、降低血粘度、抗血栓等作用，加速神经传导，易化突触传递等，有利于信息获得、记忆巩固和再现，在一定程度上改善患者认知功能[14]。他汀类药物还可通过阻止β-淀粉样蛋白形成和减少载脂蛋白E分泌而减少痴呆的发生,降低老年患者患痴呆的风险[15]。瑞舒伐他汀是新一代他汀类降脂药物,是全合成单一对映异构体化合物,在结构上具有相对较强的亲水性,有研究[16-17]证明其对羟甲基戊二酚辅酶A还原酶的抑制作用较同类药物更强，另外瑞舒伐他汀对肝脏中酶的竞争抑制作用以及降脂作用均较其他现有他汀类药物更强，可显著提高患者降脂达标率。

本研究结果显示，多奈哌齐可有效改善皮质下缺血性血管性痴呆患者的认知功能、日常生活能力等，与瑞舒伐他汀联用显效时间提前且临床疗效更加明显，提示联合治疗也许是治疗SIVD患者更好的选择，可将降胆固醇药物与其他药物联合应用作为防治皮质下缺血性血管性痴呆的趋势。作为新型他汀，瑞舒伐他汀作药效强且药物间相互影响及临床副作用相对较小，联合用药的不良反应仅为一过性肌肉酸痛和转氨酶升高，程度轻且均可自行缓解。联合用药疗效良好可能与这两种药物不同的药理作用和作用机制互补及协同作用有关，更与瑞舒伐他汀早期较强的降脂、抗炎、保护血管内皮功能等密不可分。

由于本研究受样本量小、观察时间短等因素影响，无法进行更细化的亚组分层分析，期待今后能够通过增加样本、延长观察治疗时间等方式，更加科学地评价联合用药治疗皮质下缺血性血管性痴呆的疗效和安全性。

[1] ChangW,Park YH,Ohn SH,et al．Neural correlates of Donepezil-induced cognitive improvement in patients with right hemisphere stroke:A pilot study[J]．Neuropsychol Rehabil，2011,21(1)：502-514．

[2] Wilkinson D，Roman G,Salloway S,etal．The long term efficacy and tolerability of donepezil in patientswith vascular dementia[J]．Int JGeriatr Psychiatry.2010,25(1):305-313．

[3] 王耀山，王德生．神经系统疾病鉴别诊断学[M]．北京：军事医学科学出版社，2004：16-21．

[4] Erkinjuntti T,Inzitari D,Panton I,et al.Research criteria for subcotical vascmar dementia in clinical trials[J]．J Neural Transm,2000，59(S 1):23-30．

[5] Erkin Junt Tit，Inzitarid，Panton I，et al．Limitations of clinical criteria for the diagnosis of vascular dementia in clinical trials．Is a focus on subcortical vascular dementia a solution[J].Ann NY Acad Sci，2000，903(10)：262-272．

[6] 宋春焕.血管性痴呆研究进展[J].齐齐哈尔医学院学报，2010，31（21）：3443-3444.

[7] 徐群，周滟，曹雯炜,等.皮质下缺血性血管病患者认知功能的弥散张量磁共振研究[J].中国神经精神疾病杂志，2012, 38（9）：535-539.

[8] 陈湛愔，陆兵勋，陈文荣，等.脑梗死后情感障碍和认知障碍的影响因素[J].中国神经精神疾病杂志，2008,34（7）：286-291.

[9] 孙鹏，石秋艳，张琪,等．盐酸多奈哌齐对血管性痴呆大鼠海马CAl区神经细胞凋亡及NMDAR-2B表达的影响[J].山东医药，2011，51(9)：7-9.

[10] Nardone N，Bergmann J，Texxon F，etal．Cholinergic dysfunction in subcortical ischaemic vascular dementia：a transcranial magnetic stimulation study[J]．JNeural Transm，2008，11(1)5：737-743．

[11] Yukinisa M，Qiz，Kousuke H，etal．Chotosan，a kam po formula，improves chronic cerebral hypoperfusion induced spatial learning deficit via stimulation of muscarinic M1 receptor[J]．Pharmacology Biochemistry Behavior，2005，81(3)：616-625．

[12] Furie KL,Kasner SE,Adams RJ,et al.Guidelines for the prevention of stroke in patients with stroke or transient ischemic attack:a guideline for healthcare professionals from the American heart association/American stroke association[J].Stroke,2011, 42(1):227-276.

[13] Bemick C,Katz R,Smith NL et al.Cardiovascular Health Study Collaborative Research Group．Statins and cognitive function in the elderly：The Cardiovasscular Health study[J]．Neurology,2005，65(2)：1388-1394．

[14] 陈小荣，聂本刚．阿托伐他汀钙对血管性认知障碍合并高脂血症患者的血脂及认知功能的影响[J].中国全科医学，2009，15(4)：1382-1384.

[15] Hajjer I,Sdunmpert J，Hirth V，et al．The impact of the use of statins on the prevalence of dementia and the progressions of cognitive impairment[J]．JCeronto Biol Sei Med Sci,2002，57 (2):414-418.

[16] gase M,Kohara K,Katagi R,et al.Predictive value of the lowdensity lipoprotein cholesterol to high-density lipoprotein cholesterol ratio for the prevention of stroke recurrence in Japanese patients treated with rosuvastatin[J].Clin Drug Invest,2012,32 (8):513-521.

[17] Riccioni G,Scotti CL,Di IE,et al.The effects of rosuvastatin on intimamedia thickness in adult versus elder[J].Front Biosci (Elite Ed),2012,4(6):2718-2721.

R749.1

A

2013-08-24）

（责任编辑：李立）

10.3936/j.issn.1002-0152.2014.03.011

*江苏省连云港市第二人民医院老年医学科（连云港 222000）

△解放军73071医院神经内科