磁共振波谱与扩散张量成像联合评价皮质下血管性认知功能障碍左丘脑损害☆

董艳红 贾彩云 陈慧芳 吕佩源 李玲 赵秀娟 刘卫刚 胡明 蒋欣 许静

磁共振波谱与扩散张量成像联合评价皮质下血管性认知功能障碍左丘脑损害☆

董艳红*贾彩云*陈慧芳*吕佩源*李玲*赵秀娟*刘卫刚*胡明*蒋欣*许静*

目的 应用1H-磁共振波谱(1HMagnetic resonance spectroscopy，1H-MRS)及扩散张量成像（diffusion tensor imaging,DTI）技术联合评价皮质下缺血性脑血管病（subcortical ischemic vascular disease,SIVD）认知障碍患者左丘脑损害，探讨其与执行功能的关系。方法对SIVD中14例血管性痴呆（vascular dementia,VaD）患者、14例血管性无痴呆型认知损害(vascular cognitive impairmentno dementia,VCIND)患者及14例健康老年人行连线测验(trailmaking test,TMT)等神经心理评估，应用1H-MRS采集左丘脑感兴趣区（regions of interest,ROI）N-乙酰天门冬氨酸（NAA）、胆碱（Cho）、肌醇（MI）及肌酸（Cr）浓度，计算NAA/Cr、Cho/Cr及MI/Cr比值。同时进行DTI扫描，测定与1H-MRS所选ROI相同的左丘脑的部分各向异性分数（fractional anisotropy,FA）及平均扩散度（mean diffusivity,MD），进一步分析其与TMT时间的关系。结果与正常对照组比较，VaD组、VCIND组左丘脑NAA/Cr降低（F=3.656,P=0.038），SIVD组两组比较无明显差别（P﹤0.05）；VaD、VCIND组患者左丘脑MD值较正常对照组升高（F=3.882,P=0.030），病例组两组间无明显统计学差异（P﹤0.05）；左丘脑NAA/Cr、MI/Cr、Cho/Cr与同区域的FA及MD值均无明显相关（P﹤0.05）；左丘脑Cho/Cr与TMTb明显正相关（r=0.520,P=0.001），MD值与TMT b呈正相关（r=0.305,P=0.044）。结论1H-MRS与DTI结合能更好地检测出丘脑可能存在的隐匿性损伤；左丘脑Cho/Cr与MD值与执行功能相关。

皮质下缺血性脑血管病 血管性认知功能障碍 执行功能 磁共振波谱成像 扩散张量成像

皮质下缺血脑血管病（subcortical ischemic vascular disease,SIVD)是一组以多发腔隙性梗死和白质病变为主要脑部损害的缺血性脑血管病[1]，是造成血管性认知功能障碍的重要原因，其中执行功能是SIVD最易累及的认知域[2-3]。神经影像学作为无创检查手段，可辅助SIVD的诊断和鉴别诊断。本研究选择左丘脑为感兴趣区，联合应用1H-MRS、DTI技术对SIVD患者进行观察，并分析其与执行功能的关系，探讨DTI参数异常的生物化学基础，国内目前尚未见报道。

1 资料与方法

1.1 研究对象与入选标准28例患者来自2009年9月至2011年2月我院神经内科门诊及住院患者，依据Erkinjuntti[1]提出MRI诊断标准和血管性认知功能损害的专家共识[4]确定SIVD。正常对照组来自年龄和性别匹配的认知功能正常的老年体检人群，共14例。所有受试者均由神经内科2位副主任医师做出诊断。入选标准：①年龄≥50岁；②均为右利手；③至少一次急性缺血性脑血管病发病3个月以上；④MRI表现为白质损害型或腔隙性梗死突出型；⑤有主诉或知情者证实的认知损害；⑥受试者或其家属知情并同意。排除标准：①皮质和/或皮质-皮质下非腔隙性梗死、分水岭梗死、正常颅压脑积水、出血及其他原因所致白质病变；②其他原因造成的认知损害；③24项Hamilton抑郁量表(Hamilton depression scale，HAMD)≥8分；或Hachinski缺血量表(Hachinski ischemic scale,HIS)评分≤6分；或临床痴呆分级量表（clinical dementia rating,CDR）＞2分者；④耳聋、失语、偏瘫等无法配合完成神经心理学评估者；⑤有癫痫、药物滥用、精神发育迟滞、近期脑外伤及中枢神经系统感染性疾病史等；⑥左丘脑感兴趣区梗死者。

1.2 分组及标准①VaD组：参照美国国立神经疾病与卒中研究所VaD的标准[5]。共14例，男10例、女4例，年龄57～86岁；②VCIND组：共14例，男12例、女2例，年龄50～84岁。纳入标准[6]：①患者有知情者证实的轻度认知损害；②一般认知功能保留，各项认知功能评分低于对照组1.5个标准差，ADL评分＜26分；③未达到美国精神障碍诊断和统计手册第四版的痴呆诊断标准，CDR=0.5；④认知障碍由脑血管病导致；⑤正常对照(normal control,NC)组：年龄、性别匹配的健康老年人14例，男10例，女4例，年龄60～83岁，右利手，头MRI正常，无认知障碍，CDR=0。

1.3 研究方法①神经心理学评估：由接受过神经心理学测试培训的专职医师对每位受试者和家属进行，包括:简易精神状态检查量表(minimental state examination，MMSE)、日常生活活动能力(activity of daily living，ADL)、CDR、HAMD、HIS、TMT。两名评定者分别独立评分，取平均值。TMT分a、b两部分。a部分中25个写有数字(l～25)的圆圈，要求被试者按照数字大小顺序连线；b部分包含数字l～13和大写的一～十三，要求在l～13和一～十三之间持续转换地连线，以完成任务时间为评定指标；②头MRI扫描及SIVD标准：3.0TMRI扫描仪（GE SIGNA EXCITEⅡ），应用反转恢复序列，参数T1-FLAIR为TR 1908 ms，TE20.1 ms，TI720 ms，T2-FLAIR为TR9600 ms，TE114 ms，TI2400ms。SIVD的MRI诊断标准[1]为白质损害型或腔隙性梗死突出型；③1H-MRS检测：采用1HMRS采集分析软件，标准头部表面线圈，单体素质子波谱STEAM序列采集数据，TE=35 ms，TR= 2000ms，激励次数256，采集时间390ms，检测三组受试者左丘脑部位，ROI定位于解剖结构的最大显示层面的中心部位，15mm×10mm×10mm，避开脑脊液、脑室，使用饱和带以避免周围组织对检查结果的影响（图1）。测量NAA、MI、Cho和Cr各代谢产物波峰峰高，并计算各代谢产物与Cr峰高的比值；④DTI检测：单次激发自旋回波EPI脉冲序列，轴位扫描，TE 79.3ms，TR 8000ms，FOV 24 cm×24 cm，矩阵128×128，层距0，层厚5mm，扩散加权系数b1=0，b2=1000 s/mm2，扩散敏感梯度方向25个，扫描时间5min。应用Functool 2软件后处理，进行头动校正，然后三维彩色编码张量图，重建FA和MD图像，测定与1H-MRS所选ROI相同的左丘脑的FA和MD值，作为评价各向异性及水分子扩散程度的指标。丘脑在基底节层面上进行定位，距内囊后肢内侧2mm，前联合层面及以下连续2个层面，ROI面积为32mm2，均多次测量以确保所选层面的FA值最大，注意避开脑室和脑脊液（图2）。

1.4 统计学方法采用SPSS13.0进行统计学分析。当计量资料满足正态分布及方差齐时（F检验），用多变量方差分析方法比较3组受试者的年龄、教育年限、认知功能评分及1H-MRS、DTI的各参数，如不满足正态分布及方差齐时采用多个样本秩和检验进行处理；性别构成为多个样本率比较的卡方检验；感兴趣区的NAA/Cr、MI/Cr及Cho/ Cr比值与FA及MD值的相关关系应用Spearman相关分析方法，统计MRS、DTI参数与TMT时间的相关性。所有数据用(±s)表示，检验水准α= 0.05。

2 结果

2.1 人口学及认知评分各组的年龄、性别及教育程度无统计学差异（P﹤0.05），3组受试者之间各项认知功能评分均有统计学差异（P﹤0.05）(表1)。

2.2 SIVD患者1H-MRS4种主要代谢产物的变化与正常对照组相比较，VaD组、VCIND组左丘脑区域NAA/Cr均明显降低（P﹤0.05），MI/Cr及Cho/Cr比值3组比较差别无统计学意义（P﹤0.05）（见表2、图1）。VaD、VCIND组两组各值比较差异均无统计学意义。

2.3 SIVD患者DTI参数的变化与正常对照组相比，VaD患者左丘脑MD值均升高（P﹤0.05）；VCIND组患者左丘脑MD值升高（P﹤0.05）；VaD组患者FA值、MD值较VCIND组无明显组间差异（P﹤0.05）（表2、图2）。

2.4 NAA/Cr、M I/Cr、Cho/Cr与FA、MD的相关性分析左丘脑的NAA/Cr、MI/Cr、Cho/Cr与同区域的FA及MD值均无明显相关关系（P﹤0.05）。

2.5 DTI、MRS参数与TMT时间的相关分析左丘脑Cho/Cr值与TMT b呈明显正相关（r=0.520，P＜0.01）；左丘脑MD值与TMT b正相关（r=0.044，P＜0.05）；其他比值无明显的相关性（图3、4）。

图1 SIVD组患者和正常对照组受试者的左丘脑1H-MRS图像A：SIVD患者感兴趣区定位图；B：SIVD患者波谱图（NAA/Cr降低）；C：对照组感兴趣区定位图；D：对照组波谱图

图2 SIVD患者丘脑DTI图像A：感兴趣区定位图；B:FA图；C: MD图

表1 人口学资料与认知评分

表2 左丘脑感兴趣区DTI、MRS参数(±s)

表2 左丘脑感兴趣区DTI、MRS参数(±s)

1）P﹤0.05与NC组相比，能否用统计图呈现有统计学差异的指标sperman相关分析结果

组别VaD组VCIND组NC组F值P值n 14 14 14 NAA/Cr 1.580±0.1621)1.597±0.1221)1.749±0.122 3.656 0.038 m I/Cr 0.669±0.100 0.676±0.113 0.667±0.100 0.012 0.988 Cho/Cr 0.882±0.068 0.878±0.055 0.835±0.062 0.924 0.410 FA 0.357±0.043 0.314±0.026 0.408±0.091 0.758 0.476 MD（×10-9m2/s）0.996±0.0651)0.935±0.0351)0.751±0.086 3.882 0.030

3 讨论

尽管传统MRI可以显示脑白质病变以及特异性脑结构，但测量者主观影响不能完全避免，并且无法临床评估常规MRI表现正常的脑组织。DTI可利用水分子的扩散运动各向异性进行成像,通过两个常用的测量参数—FA和MD，反映活体组织的空间组成信息以及病理状态下各组织成分间水分子交换的状态，进一步提供组织结构的完整性信息[7]。破坏纤维束方向性和组织完整性的疾病均可显示出FA值降低及MD值升高，因此DTI对SIVD患者认知障碍的检测具有一定的优势[8]。1HMRS是利用核磁共振基本成像原理及其化学位移和自旋耦合现象进行特定原子核及其化合物分析的检测技术。其中，NAA主要存在于神经元及其轴突内，可反映神经元的数量和功能状态；Cho是髓鞘形成和胶质增生的重要指标；MI则是神经胶质细胞的标志物。通过MRS测定与认知相关区域中NAA、Cr、Cho、MI的浓度变化，可为早期发现认知功能障碍提供线索[9]。

图3 左丘脑Cho/Cr与TMTb的相关性（r=0.520，P=0.001)

图4 左丘脑MD与TMTb的相关性（r=0.305，P=0.044)

皮质下血管性认知障碍的病理改变并不仅限于白质，灰质亦可受累，目前一致认为对认知缺失有重要作用的部位为左侧大脑半球、丘脑和额叶前部[10-11]，优势半球的丘脑损害比非优势侧更加容易导致认知功能障碍，而针对SIVD患者丘脑的MRS、DTI研究很少见诸报道。丘脑的结构相对比较复杂，主要由灰质构成，但其上面和外侧面均覆有薄层白质带状层和外髓板，内部核团间亦存在Y形的白质内髓板，神经纤维丰富，同样具有一定程度的FA和MD。因此，我们对SIVD中的右利手患者进行了左丘脑的MRS、DTI研究，并以TMT为代表，进一步分析影像结果与执行功能的关系。

结果表明，相比正常对照组，VaD、VCIND患者左丘脑MD值明显升高，提示SIVD患者左丘脑可能存在隐匿性损伤导致局部水分子扩散幅度增大。两组SIVD患者FA值与对照组比较无统计学差异，其原因可能为丘脑结构复杂，神经纤维走行一致性程度较低，不同程度的影响了FA值的检测结果。同时进行的左侧丘脑MRS研究显示，VaD、VCIND组NAA／Cr值较对照组降低，与文献报道相近[12-13]，表明VCIND阶段即可出现左丘脑神经元的缺失和损伤。推测左丘脑DTI、MRS参数变化原因可能为：局灶性和/或弥漫性损害导致丘脑局部血液灌注下降，组织缺血缺氧，神经元能量代谢异常，继而造成丘脑灰质神经元损伤或功能下降[13-14]。

一般认为，SIVD的发病与额叶-皮层下环路中断以及长连合纤维中断两种机制有关。执行功能障碍较为突出的原因可能是皮质下病变破坏了与执行功能相关的额叶-皮层下环路[15]。该回路由额叶背外侧起源，投射到尾状核背外侧头部，再连接到苍白球、黑质纹状体、丘脑内侧核，最后又投射到额叶背外侧区，容易受到缺血性疾病的影响，可由丘脑、纹状体、苍白球等部位的腔隙梗死或白质病变累及，导致认知功能的下降[16]。因此丘脑损害可导致重要的额叶皮层下环路连接中断，对于认知功能障碍意义重大。TMT是常用的执行功能检测工具，客观性好，可用于测量信息处理速度和定势转移能力。目前对于SIVD患者脑内代谢物水平与认知功能损害的相关性研究较少，且结果不一[17-18]。进一步的相关性分析显示：左丘脑Cho/Cr与TMT b呈正相关，提示左丘脑的代谢异常可能导致执行功能障碍。与部分研究结果不完全相同[18]，可能与感兴趣区不同、所选量表的敏感性与特异性不同等有关。研究还表明SIVD患者左丘脑MD值与TMT正相关，提示左丘脑MD值的改变有可能作为SIVD早期诊断、病情监测的辅助指标之一。

此外，研究中观察到，与正常对照组相比，SIVD患者左丘脑NAA/Cr比值减低、Cho/Cr比值升高，FA值降低和MD值升高，推测可能随着神经元丢失、脑代谢减退，细胞间隙逐渐扩大，白质纤维束完整性逐渐受到破坏。但统计学并未发现MRS与DTI参数之间存在相关性，与国外部分研究结果不完全一致[18]。究其原因，NAA代表神经元的浓度，以皮质分布为主，而DTI参数更多反映的是白质完整性，此外样本量、感兴趣区的不一致，也许可以部分解释为何本研究中没有阳性发现。

综上所述，联合应用1H-MRS与DTI可发现SIVD患者左丘脑形态学改变之前的功能异常，有利于监测认知功能损害。今后还有待进一步扩大样本量，继续深入研究。

[1] Erkinjuntti T,Inzitari D,Pantoni L,et al.Research criteria for subcortical vascular dementia in clinical trials[J].J Neural Transmission,2000,59(S1):23-30.

[2] Alves GS,Alves CE,Lanna ME,et al.Clinical characteristics in subcortical ischemic white matter disease[J].Arq Neuropsiquiatr,2009,67（2A）:173-178.

[3] Moorhouse P,Song X,Rockwood K,et al.Executive dysfunction in vascular cognitive impairment in the consortium to investigate vascular impairment of cognition study[J].J Neurol Sci, 2010,288（1-2）:142-146.

[4] 血管性认识功能损害专家共识组.血管性认识功能损害的专家共识[J].中华内科杂志,2007,46（12）:1052-1055.

[5] Roman GC,Tetemichi TK,Erkinjuntti T,et al.Vascular dementia:diagnostic criteria for research studies.Report of the NINDS-AIREN InternationalWorkshop[J].Neurology,1993,43（2）:250-260.

[6] Roman GC,Sachdev P,Royall DR,etal.Vascular cognitive disorder:a new diagnostic category updating vascular cognitive impairment and vascular dementia[J].JNeurol Sci,2004,226（1-2）:81-87.

[7] Huang J,Friedland RP,Auchus AP.Diffusion tensor imaging of normal-appearing white matter in mild cognitive impairment and early Alzheimer disease:preliminary evidence of axonal degeneration in the temporal lobe[J].AJNR Am J Neuroradiol, 2007,28（10）:1943-1948.

[8] 徐群，周滟，曹雯炜，等.皮质下缺血性血管病患者认知功能的弥散张量磁共振研究[J].中国神经精神疾病杂志,2012, 38（9）:535-539.

[9] Hauser T,Gerigk L,Giesel F,et al.MR spectroscopy in dementia[J].Radiologe,2010，50(9):791-798.

[10] Sullivan MO,Morris RG,Markus HS.Brief cognitive assessment for patientswith cerebral small vessel disease[J].JNeurol Neurosurg Psychiatry,2005,76（8）:1140-1145.

[11] Loewenstein DA,Acevedo A,Agron J,et a1.Cognitive profiles in Alzheimer’s disease and inmild cognitive impairmentof different etiologies[J].Dement Geriatr Cogn Disord,2006,21（5-6）:309-315.

[12] O′Sullivan M,Singhal S,Charlton R,et al.Diffusion tensor im aging of thalamus correlateswith cognition in CADASIL without dementia[J].Neurology,2004,62（5）:702-707.

[13] Herve D，Molko N，Pappata S，etal．Longitudinal thalamic diffusion changes aftermiddle cerebral artery infarcts[J]．JNeurol Neurosurg Psychiatry，2005，76(2):200-205．

[14] 江山，梁志坚，王进，等.丘脑梗死后丘脑放射纤维继发变性的磁共振弥散张量成像[J].中国神经精神疾病杂志, 2011,37（6）:354-357.

[15] Carey CL,Kramer JH,Josephson SA,et al.Subcortical lacunes are associated with executive dysfunction in cognitively normal elderly[J].Stroke,2008,39（2）:397-402.

[16] Pugh KG,Lipsitz LA.Themicrovascular frontal-subcorticalsyndrome ofaging[J].Neurobiol Aging,2002,23（3）:421-431.

[17] 邓敏，李文彬，李梅，等.血管性痴呆左侧额叶的磁共振波谱研究[J].中国临床医学影像杂志,2008,19（9）:609-611.

[18] Nitkunan A,Mclntyre DJ,Barrick TR,et al.Correlations between MRS and DTI in cerebral small vessel disease[J].NMR Biomed,2006,19（5）:610-616.

Evaluation on the lesion in theleft thalamusin patients with subcortical vascular congnitive impairment using1Hmagnetic resonance spectroscopy and diffusion tensor imaging.

DONG Yanhong,JIA Caiyun，CHEN Huifang，LV Peiyuan,LI Ling,ZHAO Xiujuana，LIU Weigang，HU Ming，JIANG Xin，XU Jing.
Department of Neurology，HebeiGeneral Hospital,Shijiazhuang,Hebei050051,China.Tel:0311-85989995.

ObjectiveTo investigate the lesionsin theleft thalamus and to explore their correlation with executive functionin patients with subcortical ischemic vascular disease（SIVD）by using1H magnetic resonance spectroscopy(1HMRS)and diffusion tensor imaging(DTI).MethodsFourteen patients with vascular dementia(VaD),14 patients with vascular cognitive impairment without dementia(VCIND)and 14 normal controls(NC)were recruited.The quantitative analysis of N-acetylaspartate(NAA),Choline(Cho),myoinositol(MI)and Creatine(Cr)resonance signals in region of interests (ROI)in the left thalamusweremeasured.Fractionalanisotropy(FA)andmean diffusivity(MD)values in the same region were examined by using DTI.The relationship were analyzedamong theMRS,DT Iratiosand cognitive impairment reflected in MMSE and trailmaking test(TMT).ResultsThe NAA/Cr ratio showed a gradual decrease in the left thalamus of VaD andVCIND patients compared with controls（F=3.656,P=0.038).There was no significant difference in NAA/Cr ratiobetween VaD and VCIND patients.Compared with controls,patientswith VaD and VCIND demonstrated increased MD value in the left thalamus（F=3.882,P=0.030）.Therewas no significantdifference in MD value between VaD and VCIND patients(P＞0.05).There were no correlations between NAA/Cr,MI/Cr,Cho/Cr value and DTI parameters in the ROI（P＞0.05).TMTb timewas positively associated with Cho/Cr（r=0.520，P=0.001)and with MD value in the left thalamus (r=0.305,P=0.044).ConclusionsCombination of1H-MRSwith DTI can provide the valuable informationon the potential lesions in the thalamus in patientswith SIVD.The Cho/Cr and MD values in the leftthalamusmay be correlated with executive function.

Subcortical ischemic vascular disease Vascular cognitive impairment Executive function Magnetic resonance spectroscopy Diffusion tensor imaging

R743.3

A

2013-12-03）

（责任编辑：李立）

10.3936/j.issn.1002-0152.2014.03.004

☆河北省自然科学基金资助项目；河北省卫生厅科研基金项目；河北省医学适用技术跟踪项目（编号：GL200920）

*河北省人民医院神经内三科(石家庄 050051)