利伐沙班治疗高龄非ST段抬高急性冠状动脉综合征疗效观察

纪 磊，贡郡利，宋 刚，陈 磊，李旭东

(长春市中心医院，长春130051)

急性冠状动脉综合征(ACS)是一组由急性心肌缺血引起的临床综合征，发病急，病情危重，病死率高。动脉硬化斑块破裂继发血小板活化及凝血瀑布激活从而促进血栓形成是其主要病理机制。高龄ACS患者应用双重抗血小板及抗凝联合治疗出血风险增加，而出血是死亡、心肌梗死(MI)和卒中的危险因素。利伐沙班是一种新型口服Xa因子抑制剂，广泛应用于防治静脉血栓形成。本研究观察利伐沙班(拜瑞妥)治疗高龄非ST段抬高急性冠脉综合征(NSTEACS)患者的临床效果，并评价其安全性。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择2012年6月～2013年8月在长春市中心医院心内二科住院的高龄(≥75岁)NSTEACS患者82例，诊断标准按《2012年ACCF/AHA不稳定型心绞痛和非ST段抬高心肌梗死治疗指南更新》。排除标准:①对本药有过敏史或有严重不良反应史;②肌酐清除率＜30 mL/min;③活动性出血;④严重未控制的高血压［收缩压＞200 mm-Hg和(或)舒张压＞120 mmHg］;⑤过去1个月内有缺血性卒中及1 a内有出血性卒中病史;⑥血液系统疾病及恶性肿瘤病史。随机分为利伐沙班组42例和对照组40例，利伐沙班组男22例、女20例，年龄(79.8±3.5)岁，高血压33 例、血脂异常25 例、糖尿病16例、吸烟15例;对照组男24例、女16例，年龄(79.7±3.1)岁，高血压28 例、血脂异常27 例、糖尿病12例、吸烟18例。两组年龄、性别及危险因素包括高血压、血脂异常、糖尿病、吸烟等一般资料比较，差异无统计学意义(P均＞0.05)。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法 两组均给予规范的抗心肌缺血药物治疗(拜阿司匹灵100 mg/d、波立维75 mg/d、立普妥20 mg/d、异乐定50 mg/d)，利伐沙班组加服利伐沙班(拜瑞妥)2.5 mg/次，2次/d，平均疗程9.7 d;对照组给予依诺肝素1 mg/(kg·d)，分两次皮下注射，平均疗程5.8 d。

1.2.2 观察指标 ①疗效指标:观察治疗后30 d两组主要不良心脏事件的发生情况(包括心血管死亡、再发心肌梗死、再发心绞痛、急诊血运重建);②安全性指标:出血事件(包括严重及轻微出血事件，其中严重出血事件指危及生命的或需急性输血的出血事件，包括脑出血、呕血、血尿＞+++、便血＞+++;轻度出血事件指不危及生命，不需特殊治疗的出血事件，包括皮下淤斑、鼻衄、牙龈出血、血尿＜+++、便血＜+++)。

1.2.3 统计学方法 采用SPSS17.0统计软件。计量资料以±s表示，组间比较采用t检验;计数资料组间比较采用χ2检验或Fisher确切概率法。P≤0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组主要心血管事件比较 利伐沙班组心血管死亡0例、再发心肌梗死1例、再发心绞痛6例、急诊血运重建1例，主要心血管事件发生率19.05%(8/42)，对照组分别为 0、1、5、1 例和 17.50%(7/40)，P ＞0.05。

2.2 两组安全性比较 利伐沙班组发生严重出血事件(呕血)1例、轻度出血事件3例(牙龈出血1例、血尿＜+++2例)，出血事件发生率9.52%(4/42)，对照组分别为1例(消化道大出血)、5例(皮下淤斑1例、牙龈出血2例、血尿＜+++2例)和15.00%(6/40)，P ＞0.05。两组治疗前后凝血酶原时间(PT)、活化部分凝血活酶时间(APTT)、肝功能、肾功能比较差异无统计学意义(P均 ＞0.05)。

3 讨论

目前，针对ACS的治疗策略主要包括经皮冠状动脉介入(PCI)治疗开通罪犯血管及药物抗栓、稳定斑块等。老年冠心病患者常合并多种基础疾病，多脏器功能老化，接受PCI治疗后病死率和手术并发症发生率较高［1］。目前，临床上仍有绝大部分高龄ACS患者采用保守药物治疗控制病情。TIME研究［2］显示，有症状的高龄ACS患者积极优化药物治疗可使死亡、MI风险及主要不良心脏事件发生风险降低。ACS患者体内抗凝及凝血机制紊乱，血液处于高凝状态［3］。因此针对其病理生理机制，包括抑制血小板聚集、抗凝在内的抗栓治疗已经成为ACS的重要防治策略［4］。美国心脏病学会和美国心脏协会(ACC/AHA)治疗指南中将抗凝治疗推荐为ⅠA类适应证，需尽快在抗血小板治疗的基础上给予抗凝药物。多种抗血小板药物及抗凝药物联合应用，在高龄ACS患者中因大大增加了各种出血并发症而限制其应用。多项研究表明，出血是ACS患者治疗中最常见的并发症，是ACS死亡的独立预测因素。Mehran等［5］研究显示，那些在30 d内发生出血事件的ACS患者，1 a死亡风险增加3.5倍，而30 d内发生 MI的患者1 a的死亡风险增加3.1倍。Spencer等［6］研究表明，院内发生出血并发症的ACS患者死亡风险增加1.9倍。肝素与低分子肝素在抗凝治疗过程中均有一定的严重出血现象［7］，因此临床上需要疗效确切、同时使用安全的新型抗凝药物。

利伐沙班是新型的口服Xa因子抑制剂，其药理机制为直接、高度选择性和竞争性地抑制游离的与纤维蛋白结合的Xa因子活性以及凝血酶原活性，同时不需抗凝血酶Ⅲ的介导，从而在内、外源性凝血途径的交汇点干扰凝血瀑布级联反应。在动物模型中利伐沙班以剂量—依赖方式延长活化部分PT和APTT［8］。利伐沙班对凝血酶没有直接作用，但通过抑制Xa因子活性抑制凝血酶的形成，继而抑制纤维蛋白的形成，从而抑制血栓的形成和扩大［8，9］。利伐沙班已应用于全髋、膝关节置换术后深静脉血栓栓塞［10］及心房颤动患者卒中和血栓栓塞事件的预防［11］，并取得了较好的疗效及安全性。ATLAS ACS 2-MITI 51是一项国际多中心、随机、双盲的ACS二级预防的Ⅲ期临床研究。该研究显示，利伐沙班可显著降低因ACS导致的死亡、MI及卒中的风险［12］;而且发现利伐沙班2.5 mg比5 mg剂量组显示了更低的病死率及更少的出血并发症［14］。我们前期研究通过对利伐沙班和依诺肝素在不稳定心绞痛治疗中的有效性和安全性分析中证实，利伐沙班与依诺肝素疗效相似，出血事件两组比较差异无统计学意义，但轻度出血发生率略低于依诺肝素［14］;提示利伐沙班在对不稳定型心绞痛抗凝疗效上与指南推荐的依诺肝素相似，但安全性略高于依诺肝素。

综上所述，利伐沙班口服给药可减轻患者皮下注射的痛苦，使用方便，提示利伐沙班可作为高龄NSTEACS患者的一种兼顾疗效与安全性的新型抗凝治疗策略。由于本研究存在观察样本量较小及缺乏长期随访的不足，有待今后更大样本量及长期随访继续观察评价。

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