七叶皂苷钠联合羟考酮对肝癌化疗栓塞后疼痛的疗效观察

冯景见 檀军丽 王贵发 赵敬霞 吴小良 高彤 孙立英 郭燕 王晓燕

肝癌是我国最常见的恶性肿瘤之一，由于根治性切除或肝移植只适用于一小部分患者，肝癌的整体预后很差［1］。经导管肝动脉化疗栓塞术(TACE)是不可切除肝癌的重要治疗方法［2－4］。但TACE术后疼痛是常见的并发症。Leung等［5］研究表明TACE栓塞术后出现肝区疼痛概率达到54.3%。疼痛致使患者焦虑恐惧，延长住院时间、影响患者治疗依从性，目前应用麻醉性止痛药预防TACE后腹痛已做了一些研究。由于栓塞后肝癌及肝组织发生无菌性炎症，七叶皂苷钠具有消除炎症、减少渗出等多种作用，本文探讨采用羟考酮缓释片口服联合七叶皂苷静脉用药在治疗肝癌TACE后疼痛中的作用，报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择我院肿瘤科2012年1～11月需行栓塞化疗的中、晚期肝癌患者60例，随机分为2组，每组30例。治疗组:男25例，女5例;年龄34～68岁，平均年龄50.3岁;治疗前轻度疼痛8例，中度疼痛14例，重度疼痛8例;Ⅱ期14例，Ⅲ期16例。对照组:男24例，女6例;年龄31～71岁，平均年龄49.8岁;治疗前轻度疼痛9例，中度疼痛12例，重度疼痛9例;Ⅱ期13例，Ⅲ期17例。所有患者均采用Seldinger技术，经皮穿刺股动脉超选择至肿瘤供血动脉，注入化疗药:表阿霉素20～40 mg、顺铂60～80 mg，术中栓塞超液态碘化油8～20 ml，平均15.5 ml，其中19例患者选择100～300 μm直径PVA颗粒栓塞，其中治疗组10例，对照组9例。2组患者性别比、年龄、疼痛分级、肿瘤分期等差异无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 入选标准 均符合AALSD标准。其中经过病理证实24例，其余均经过临床表现、CT、MRI及AFP(甲胎蛋白)水平确诊为中、晚期肝癌。术前没有明显肝区疼痛、肝功能严重异常(Child C级)和Okuda分期Ⅲ期患者。均无大量腹水、动一门脉(静脉)分流、下腔静脉癌栓、远期转移患者。术前有消化道溃疡、出血病史、使用抗生素者排除在外。术后患者均出现不同程度疼痛加重，并排除消化道异位栓塞、上消化道出血、肝癌结节破裂等栓塞后并发症所致。

1.3 治疗方法 治疗组应用七叶皂苷钠(山东绿叶制药)20 mg加入250 ml 0.9%氯化钠溶液中静脉滴注，1次/d，盐酸羟考酮缓释片(奥施康定，oxycontin，BARD pharmaceuticals Limited)10 mg，口服，12 h/次。对照组单纯给予盐酸羟考酮缓释片，10 mg，口服，12 h/次。2组中如患者疼痛不能缓解，以及出现爆发痛时，予以吗啡皮下注射止痛。

1.4 评定指标 分别对患者于治疗前及治疗后的腹痛程度评估验进行比较，应用数字分级法对患者术后1、3、5 d疼痛进行评估:NRS疼痛评分标准(0～10分):0分:无痛;3分以下:有轻微的疼痛，能忍受;4～6分:患者疼疼痛并影响睡眠，尚能忍受;7～10分:患者疼痛剧烈，难忍受，严重影响睡眠。如出现爆发痛，则以爆发痛为最高评分作。

1.5 疼痛缓解程度评定 按WHO标准评定疗效，完全缓解(CR):治疗后完全缓解;部分缓解(PR):疼痛较给药前明显减轻，睡眠不受干扰，大致生活正常;轻度缓解(MR):疼痛较给药前减轻，但仍有明显疼痛，睡眠受明显干扰;无效(NR):与治疗前比较无缓解。

1.6 不良反应 观察2组不良反应的差别，观察项目有有恶心、呕吐、便秘、嗜睡、呼吸抑制、尿潴留、血管刺激等。同时观察有无肾功能损伤。

1.7 统计学分析 应用SPSS 17.0统计软件，计量资料以表示，采用t检验，计数资料采用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组患者疼痛缓解情况比较 2组患者疼痛总缓解率差异无统计学意义(P＞0.05)。见表1。

表1 2组疼痛缓解情况比较 n=30，例(%)

2.2 2组患者疼痛评分比较 2组患者术前、术后即时疼痛评分差异无统计学意义(P＞0.05)。镇痛治疗后2组差异有统计学意义(P＜0.05或 ＜0.01)。见表2。

表2 2组患者疼痛评分比较n=30，分，±s

表2 2组患者疼痛评分比较n=30，分，±s

注:与对照组比较，*P ＜0.05，#P ＜0.01

治疗组 4.1 ±1.7 3.0 ±1.1* 1.8 ±1.4# 1.1 ±1.0#对照组4.2 ±1.8 3.6 ±1.3 2.9 ±1.6 2.1 ±1.4

2.3 2组患者术后各时段皮下注射吗啡剂量比较 2组在0～24 h的吗啡剂量差异无统计学意义(P＞0.05);治疗组在0～72 h、0～12 h的吗啡剂量少于对照组，差异有统计学意义(P＜0.05)。见表3。

表3 2组患者术后各时段皮下注射吗啡剂量n=30，mg，±s

表3 2组患者术后各时段皮下注射吗啡剂量n=30，mg，±s

注:与对照组比较，*P ＜0.05

治疗组 5.1 ±1.2 11.3 ±2.0* 14.4 ±2.4*对照组5.2 ±1.3 14.3 ±3.5 19.5 ±2.8

2.4 2组患者不良反应比较 TACE术后患者常出现发热、便秘、恶心、呕吐等不良反应，术后镇痛治疗中，吗啡的应用会增加便秘、恶心呕吐等反应，两者的不良反应重叠使程度加重，发生率相应比单纯镇痛增加。治疗后，治疗组恶心呕吐的发生较对照组低(P＜0.05)，而便秘、嗜睡、呼吸抑制、尿潴留、血管刺激2组相比差异无统计学意义 (P＞0.05)。见表4。

表4 2组患者不良反应比较 n=30，例(%)

2.5 2组患者肾功能变化 2组患者肾功能比较，差异无统计学意义(P＞0.05)。见表5。

表5 2组患者肾功能比较n=30，±s

表5 2组患者肾功能比较n=30，±s

治疗组术前 5.3±2.2 71±19 280±75术后 5.1±2.0 69±19 246±123对照组术前 4.6±1.4 59±12 308±90术后4.2 ±1.2 58 ±15 243 ±72

3 讨论

在肝癌治疗中，TACE起到了栓塞和化疗的双重作用，使肿瘤细胞和少量的正常肝组织坏死。结合文献，分析其疼痛原因可能与下列因素有关［5－7］:(1)栓塞剂使血管阻断、痉挛导致靶器官和瘤体周围组织急性缺血。(2)治疗后肿瘤坏死导致所在器官肿胀、被膜压力增高或病灶坏死水肿牵拉肿块包膜。(3)化疗药物刺激血管引起痉挛。(4)肿瘤组织坏死释放前列腺素E、缓激肽等致痛炎性介质。(5)误栓邻近正常脏器(如胆囊等)导致其缺血疼痛。

疼痛的治疗目前大多研究集中在麻醉性止痛药的研究上，其中国内学者对于TACE前口服羟考酮研究，结果显示较安慰剂组疼痛评分显著降低［8］。对于TACE后疼痛的机制，尤其是组织缺血缺氧后细胞膜结构的崩解导致炎性因子、趋化因子的释放，引起机体炎性反应及疼痛因子的释放、组织细胞充血、水肿。肝脏肿大刺激肝包膜的感觉神经末梢，也产生疼痛。术后临床上常规应用羟考酮进行止痛，但是羟考酮有其固有的不良反应，如便秘、恶心、呕吐、嗜睡和乏力等不良反应，而且根据我们的观察，当患者术后第2天出现水肿引起的胀痛时，羟考酮的止痛效果要弱于其对单纯缺血性疼痛的效果;七叶皂苷钠具有预防性和治疗性的抗炎症和抗渗出作用。研究发现，七叶皂苷钠能增加PGF2α，拮抗PGE1减轻炎性反应，还可直接作用于内皮细胞间隙，作用直至内皮细胞间隙恢复正常，从而达到抗炎症和抗渗出的作用，此外，七叶皂苷钠还通过肾上腺皮质激素途径发挥其抗炎症和抗渗出的药理作用［9］。

目前七叶皂苷钠应用在腰椎间盘突出症、颅内水肿、软组织水肿等较多［10，11］，也有用于肠梗阻的报告［12］;应用在肝癌TACE后疼痛的研究尚未见报告。本研究的结果显示七叶皂苷钠联合羟考酮与羟考酮单独用药比较，虽然疼痛缓解有效率差异无显著性，但用药后第1、3、5天疼痛评分下降，统计结果显示治疗组疼痛评分与对照组有显著差异(P＜0.05)。疼痛评分降低，提示患者生活质量会有提高，但需要在以后的研究中分析加以验证。

由于七叶皂苷钠在对抗PGE产生、减少渗出，消除炎症水肿发挥了作用。在本次观察中，60例患者共记录不良反应共61次。在相关的不良反应中，其中治疗组患者恶心呕吐发生率30%，而对照组达到60%，差异有显著(P＜0.05)。分析原因，在治疗组在3～5 d中应用吗啡剂量减少，同时七叶皂苷钠减轻了化疗药导致的胃肠黏膜水肿等损伤，两者共同作用使恶心呕吐发生率下降。而嗜睡、呼吸抑制、尿潴留的发生率较对照组略降低，但无统计学意义(P＞0.05)。便秘发生率差异也无显著性，与文献报道［12］可减少肠道炎性水肿，促进肠蠕动结果并不一致，可能是与本研究的样本量小有关。

七叶皂苷钠常见的并发症急性肾功能损害及外周静脉刺激;在研究中通过对术前术后肾功能的观察，未发现肾功能损伤。治疗组中3例患者出现周围血管刺激反应。对于七叶皂苷钠导致血管刺激，改用中心静脉途径是一个有效的方法，可降低此不良反应。

综上所述，羟考酮联合七叶皂苷钠是TACE后腹痛有效治疗方法，可以减轻患者的消化道症状，减少吗啡的使用量，降低患者疼痛评分，使其平稳度过介入术后栓塞综合征期、积极配合治疗有着重要的意义。

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2 Llovet JM，Bruix J.Systematic review of randomized trials for unresectable hepatocellular carcinoma:chemoembolization improves survival.Hepatology，2003，37:429-442.

3 Huang YH，Chen CH，Chang TT，et al.The role of transcatheter arterial embolization for patients with unresectable hepatocellular carcinoma:a nationwide，multicentre study evaluated by cancer stage.Aliment Pharmacol Ther，2005，21:687-694.

4 Llovet JM，Real MI，Montana X，et al.Arterial embolisation or chemoembolisation versus symptomatic treatment in patients with unresectable hepatocellular carcinoma:a randomised controlled trial.Lancet，2002，359:1734-1739.

5 Leung DA，Coin JE，Sickles C，et al.Determinants of postembolization syndrome after hepatic chemoembolization.J Vasc Interv Radiol，2001，12:321-326.

6 李彦豪主编.实用临床介入诊疗学图解.第1版.北京:科学出版社，2007.139.

7 Lee SH，Hahn ST，Park SH.Intraarterial lidocaine administration for relief of pain resulting from transarterial chemoemboliza—tion of hepatocellular carcinoma:its effectiveness and optimaltiming of administration.Cardiovasc Intervent Radiol，2001，24:368-371.

8 Zhou B，Wang J，Yan Z，et al.Liver cancer:effects，safety，and cost-effectiveness of controlled-release oxycodone for pain control after TACE.Radiology，2012，262:1014-1021.

9 樊东升.七叶皂苷钠的药理作用及其在神经科的临床应用.中华医学信息导报，2003.18.

10 李志琳，贺成莲，陈小玲，等.七叶皂苷钠在鼻咽癌放疗患者中的应用.肿瘤防治杂志，2002，9:629-630.

11 史正亮，马维，曹光.等不同静脉用药治疗腰椎间盘突出症的效果比较.河北医科大学学报，2010，31:780-781.

12 邓锋，黄涛.七叶皂苷钠在术后早期炎性肠梗阻治疗中的作用与其可能作用机制探讨.当代医学，2010，16:156-157.