486例注射用七叶皂苷钠主动监测情况分析

张元萍，熊 英，季宏建,2#

(1.东南大学医学院附属盐城医院药学部，江苏 盐城 224001； 2.南京中医药大学药学院，江苏 南京 220023)

注射用七叶皂苷钠是主要从天然药物七叶树科植物天师栗干燥成熟的种子中提取的一种三萜皂苷混合物，其主要活性成分为七叶皂苷钠A、B[1]。七叶皂苷钠能提高促肾上腺皮质激素和可的松水平，具有肾上腺皮质酮作用，进而发挥抗炎消肿作用[2-4]。七叶皂苷钠大剂量使用时可引起肾损伤，《马丁代尔药物大典》(原著37版)[5]推荐成人静脉使用时最大日剂量仅为20 mg。但是，2017年东南大学医学院附属盐城医院(以下简称“我院”)发生1例正常剂量使用七叶皂苷钠后出现罕见严重急性肾损伤的案例[6]。我院自2017年9月起正式成为国家药品不良反应(adverse drug reaction，ADR)监测哨点医院，是全国“十三五”期间首批确定的11家国家ADR监测哨点的医疗机构之一[7]；实施中国医院药物警戒系统(China hospital pharmacovigilance system，CHPS)可实现医院对特定药物使用情况的定向收集，有利于精准分析ADR与药物使用的关系，避免潜在的ADR。鉴于上述原因，结合我院条件，有必要对我院使用注射用七叶皂苷钠的病历通过CHPS的主动监测进行汇总，对用药情况进行分析，为临床合理使用该药、预防或避免相关ADR的发生提供参考。

1 资料与方法

应用CHPS的主动监测功能，筛选出2017年9月至2018年9月我院使用注射用七叶皂苷钠的住院患者病历486例。对患者的性别、年龄、适应证、用法与用量、联合用药、肾功能和不良反应等进行统计分析。根据《药品不良反应术语使用指南》中ADR判定及关联性评价[8]，最终评价结果为“可能”“很可能”或“肯定”者即判定为注射用七叶皂苷钠所致ADR。

2 结果

2.1 患者一般情况

486例使用注射用七叶皂苷钠的患者中，男性292例，女性194例；平均年龄53.62岁，见表1；原患疾病主要为骨折(178例，占36.63%)、外伤(79例，占16.26%)和静脉曲张(71例占14.61%)，见表2。

表1 不同年龄段患者的性别分布Tab 1 Distribution of gender in patients with different ages

表2 患者主要疾病诊断分布Tab 2 Distribution of underlying diseases of patients

2.2 注射用七叶皂苷钠具体用药原因分布

注射用七叶皂苷钠的用药原因均为降低术后组织水肿或静脉回流障碍，见表3。

2.3 注射用七叶皂苷钠的用法与用量

486例使用注射用七叶皂苷钠的患者中，378例(占77.78%)用药剂量为10 mg，104例(占21.40%)用药剂量为5 mg，4例(占0.82%)用药剂量为20 mg；均为静脉滴注或静脉注射给药；溶剂主要为0.9%氯化钠注射液或10%葡萄糖注射液，仅15例患者使用5%葡萄糖注射液为溶剂，见表4。

2.4 ADR发生情况

筛选病历发现，16例患者发生ADR(男性11例，女性5例)。一般的ADR 14例，包括静脉炎9例、皮疹3例和胃肠道反应2例，症状轻微，停药后好转。严重的ADR 2例，均为老年男性患者发生急性肾损伤，见表5。上述2例患者使用七叶皂苷钠和银杏提取物约1周后都表现为无症状尿量少，肌酐等肾功能指标水平进行性升高，一例排查疾病等相关因素后停用所用药物，肾功能好转；另一例未停用任何药物，采用连续性肾脏替代治疗，3 d后出现无尿和肾损伤加重趋势，经全院会诊停用七叶皂苷钠后，患者肾功能好转。

表3 注射用七叶皂苷钠具体用药原因分布Tab 3 Distribution of specific drugs for sodium aescinate for injection

表4 注射用七叶皂苷钠的溶剂分布Tab 4 Distribution of solvent of sodium aescinate for injection

表5 2例严重的ADR具体情况Tab 5 Basic situation of 2 cases of severe adverse drug reactions

3 讨论

3.1 用法与用量

486例患者使用注射用七叶皂苷钠治疗外伤导致的软组织水肿、骨折术后水肿、脑水肿或静脉曲张等，均符合药品说明书记载的适应证；15例患者使用5%葡萄糖注射液作为溶剂。药品说明书虽未明确指出可以使用5%葡萄糖注射液作为溶剂，但相关文献提示，5%葡萄糖注射液可以用于七叶皂苷钠的溶解[9]。其原因可能是，与5%葡萄糖注射液比较，10%葡萄糖注射液的渗透压更高，更有利于七叶皂苷钠发挥改善组织水肿的作用。

3.2 ADR

本调查中，16例患者发生ADR，主要为静脉炎，共9例，其中5例为骨折手术患者，使用溶剂100 ml。分析原因可能是，注射用七叶皂苷钠配伍溶剂100 ml，药液浓度高，容易对静脉产生刺激性；且注射用七叶皂苷钠中还含有少量水解的糖元或苷元，具有炎症介质的诱导作用，上述因素可能增加了静脉炎的发生概率。注射用七叶皂苷钠致静脉炎、胃肠道反应和过敏反应，相关文献已有报道[10-12]。

鉴于高剂量使用注射用七叶皂苷钠可导致急性肾损伤的严重ADR发生，我院在医师在开具注射用七叶皂苷钠处方时均有相应的警示。但我院有2例患者使用常规剂量的注射用七叶皂苷钠时出现了急性肾损伤的罕见ADR，查阅药品说明书和相关文献均未发现相关报道，为该药新的ADR。2例患者均为骨折，伴有其他心脑血管基础疾病，既往无药物过敏史；术后给予注射用七叶皂苷钠10 mg+0.9%氯化钠注射液250 ml，静脉滴注，改善术后水肿，舒血宁注射液10 ml+5%葡萄糖注射液250 ml，1日1次，或银杏叶片0.2 g，1日3次，改善微循环。联合用药后，患者没有症状或出现尿量减少，复查肾功能指标水平进行性升高，停用注射用七叶皂苷钠和舒血宁注射液或银杏叶片后，患者肾功能好转。参考《常见严重药品不良反应技术规范及评价标准》，上述ADR可判定为“急性肾损伤”[8]，“可能”或“很可能”为注射用七叶皂苷钠导致的ADR。分析其原因，舒血宁注射液或银杏叶片为银杏提取物，含有银杏内脂等成分，而银杏内脂与七叶皂苷钠均通过肝药酶CYP2C9和CYP3A4代谢，银杏内脂可竞争性抑制CYP2C9、CYP3A4微粒体酶；另外，七叶皂苷钠和银杏内脂的蛋白结合率均>80%，银杏提取物较高的蛋白结合率可加剧七叶皂苷钠体内游离的浓度，二者联合应用，银杏提取物竞争性抑制七叶皂苷钠的代谢，可进一步增加七叶皂苷钠的体内药物浓度；鉴于上述因素，即使常规临床剂量的七叶皂苷钠与银杏提取物联合应用，也可能导致七叶皂苷钠慢性蓄积引起急性肾损伤[6，13-15]。

3.3 主动监测

文献报道，CHPS能提高ADR上报的效率及质量[16]。我院通过制订主动监测模式，实现了定向的针对七叶皂苷钠的临床使用监测，发现了潜在的ADR发生规律。因此，CHPS除在ADR上报/监测工作中发挥作用外，还能发现更多的用药风险信号，促进临床合理用药。

综上所述，本研究在国内首次采用CHPS主动监测模块共筛选出486例使用七叶皂苷钠的患者病历，通过对药物的用法与用量、适应证和ADR进行分析，发现注射用七叶皂苷钠存在未严格按照药品说明书使用的情况，联合用药可能存在导致肾损伤的隐患。鉴于上述作用机制，我院临床药师使用CHPS的主动监测模块，对相应的品种如银杏叶片、银杏酮酯分散片等与七叶皂苷钠的联合应用进行了筛选和排查，并在医院信息管理系统进行了警示，效果满意。临床药师应加强通过CHPS进行主动监测，以便于评价用药风险，促进临床合理用药。