利伐沙班预防关节置换术后深静脉血栓效果的文献计量分析

靳志海，杜 进，赵艳飞，李 蕾，陈 伟，夏吉利，马 华，孟昭英

(1.邯郸市第一医院骨二科，河北 邯郸 056002； 2.徐州医学院附属医院脑外科，江苏 徐州 221004；3.河北邯郸魏县中医院骨科，河北 魏县 056800； 4.邯郸市中心医院口腔科、骨科，河北 邯郸 056001；5.内蒙古医科大学第三附属医院骨科，内蒙古 包头014010)

深静脉血栓(deep vein thrombosis，DVT)形成是人工膝关节置换术(total knee arthroplasty，TKA)后常见并发症[1-2]，全髋关节置换术(total hip arthroplasty，THA)的患者DVT形成的高风险是在术后恢复期[3]。依据Virchow定律[4]，关节置换术后DVT的形成有以下原因：血液流动缓慢、血液处于高凝状态、血管内皮受损，因此关节置换术后患者DVT形成的发生率很高,普外科患者为30%，而没有采取预防措施的骨科患者术后为85%[5]。据外文文献报道，THA后总的DVT发病率为42%～57%，TKA后的发病率为41%～85%[3]。相应地，肺栓塞发病率THA为0.9%～28%，TKA为1.5%～10%[6]。

利伐沙班是一种高选择性、直接抑制凝血因子Ⅹa的口服药物。其作用是抑制Ⅹa因子，阻凝血酶，可以更专一的作用于凝血过程，用于静脉血栓栓塞(venous thromboembolism，VTE)的预防和治疗，以及有脑卒中的心房颤动患者的预防[7]。利伐沙班是已经上市的属于Ⅹa因子直接抑制剂的第一种药物，它的固定剂量为10 mg，每日1次口服给药,无需凝血功能监测或剂量调整[8]。在正常个体中，利伐沙班的半衰期约为9 h[9]。利伐沙班的生物利用度可达80%以上[10]，快速起效[10-11]，与其她药物之间相互作用小，多次给药后无蓄积，不受食物影响，且使用非常简便，不良反应少。因此，患者应用该药具有良好的耐受性[12]。与依诺肝素在预防THA、TKA术后症状性VTE患者相比，利伐沙班的疗效优于依诺肝素。虽然同时服用利伐沙班患者的达标率仍然不明确，但利伐沙班的口服剂量固定，且不需要监测，这使得它有很大吸引力。

1 资料与方法

1.1纳入和排除标准 纳入标准：①利伐沙班在关节置换术后预防DVT的优势和不良反应。②在关节置换术前后服用利伐沙班的临床应用效果。排除标准：重复研究或较陈旧文献。

1.2资料提取策略 由第一作者应用计算机检索中国知网、万方、PubMed与关节置换术前、后服用利伐沙班预防静脉血栓有关的文献，检索时限为2008年1月至2013年9月。检索关键词：利伐沙班、关节置换。在中国知网中，计算机共检索出中文文献13篇；在万方中搜索，检索语言为中文，共检出文献27篇；以“Rivaroxaban、arthroplasty ”为关键词在Pubmed中检索，文献检索语种限制为英文，检索的研究对象为人类，检索文献为82篇。对资料进行初审，并查看每篇文献后的引文。依据纳入、排除标准共保留相关文献118篇，对其中30篇文献进行分析。

1.3对纳入文献的评价 文献类型主要为临床应用研究，临床随机对照研究，病例分析及综述文献等。

2 结 果

2.1利伐沙班在关节置换术后预防静脉血栓的国内外研究文献年代分布情况 在2008～2013年中文文献分布中，已发表的中文文献有40篇，2009年最少，为0篇，2011年最多，前3年所发表的论文仅为5篇(图1)。近5年来，已收集到的符合检索条件的外文文献有78篇，2008年的文献资料相对最少，2009年相对最多(图2)。

图1 2008～2013年中文文献年代分布

图2 2008～2013年外文文献年代分布

2.2利伐沙班预防关节置换术后静脉血栓的国内外研究文献期刊分布情况 从中国知网，万方所收集到的关于利伐沙班预防关节置换术后静脉血栓的国内研究文献期刊有24种，另有1篇博士学位论文和2篇硕士学位论文；文献数量相对较多的期刊是《中国组织工程研究与临床康复》，共有8篇，占利伐沙班预防关节置换术后静脉血栓的国内研究文献期刊数量的20%，其余23种中文期刊发表文献大致持平，都是1篇或2篇；期刊类型较多，包括骨科、外科、内科、药学期刊等(表1)。从PubMed搜索到的关于利伐沙班预防关节置换术后静脉血栓的国外英文研究文献期刊有47种，符合检索条件的共78篇，发表文献最多的期刊是Lancet，有5篇，所占比例为6.41%(表2)。

2.3利伐沙班预防关节置换术后静脉血栓的国外研究文献类型 利伐沙班的国外研究文献类型大概有7类，发表最多的文献类型是综述，有30篇，最少的文献类型是基础研究，有6篇(图3)。

表1 利伐沙班预防关节置换术后静脉血栓的国内研究文献期刊分布情况

表2 利伐沙班预防关节置换术后静脉血栓的国外研究文献期刊分布情况

图3 利伐沙班预防关节置换术后静脉血栓的国外研究文献类型分布

3 讨 论

从PubMed搜索到的关于利伐沙班预防关节置换术后静脉血栓的国外英文研究文献期刊有47种，符合检索条件的总共是78篇，发表文献最多的期刊是Lancet，有5篇，所占比例是6.41%，它的特点是发表的文献期刊种类多，范围广，但是发表在每种期刊上的关于利伐沙班的论文数量太少，原因主要是研究者认为尽管随机对照试验比较了利伐沙班和依诺肝素在THA和TKA后的疗效，证明了利伐沙班预防VTE的效果优于依诺肝素[13-16],但也有证据表明，与依诺肝素相比，利伐沙班有增加出血并发症的风险[17-18]，它在临床上的疗效，安全性及不良反应存在一定的不确定性，使它的使用受到限制[19]。

利伐沙班作为一种新型口服抗凝药物，与低分子量肝素，依诺肝素在髋关节或TKA患者的第四阶段Ⅲ期临床试验对比发现[13-14,16,20]，在欧洲，依诺肝素(每日40 mg)在其中3项试验中使用；在美国，依诺肝素在另一项试验中使用(每日30 mg，每日2次)。结果表明，在所有4个试验中，利伐沙班预防VTE的临床效果显著优于依诺肝素，没有显著增加大出血的危险。与主动控制相比，主要出血事件减少了，临床相关的非大出血事件也明显较少，但与安慰剂相比，一个显著更高的风险来自于主要或临床相关的非大出血事件[15]。

此外，有证据支持接受利伐沙班的患者除了减少症状性VTE死亡外，心肌梗死和脑卒中患病率也大大降低。然而，在THA和TKA后,服用利伐沙班出血的风险还未完全明确。Jensen等[21]研究发现,接受预防血栓形成的利伐沙班患者比接受预防血栓形成的低分子肝素患者更有可能返回手术室。Beyer-Westendorf等[22]在比较利伐沙班与低分子量肝素在THA和TKA后的疗效发现,服用利伐沙班的患者是不太可能经历出血。特定的患者群体出血并发症的风险增加，包括年龄在65岁以下的患者，体质量>90 kg的患者和肌酐清除率>80 mL/min的患者。利伐沙班上市后继续监测并在更大和更多样化的患者人群中建立本剂的安全性是至关重要的[19]。Tahir等[23]的研究确定在膝关节和髋关节置换手术方面，利伐沙班和依诺肝素的出血风险相似，在管理症状性静脉血栓方面，优于依诺肝素。然而，利伐沙班的使用导致患有心理疾病的患者出血风险增加。进一步的研究评估利伐沙班对危及生命的出血或其他不良管理的影响是必要的。

[1] Jay RL,Wellington KH.Prevention of venous thromboembolic disease after total hip and knee arthroplasty[J].J Bone Joint Surg Am，2005，87(9):2097-2112.

[2] Elf JL,Nilsson C,Strandberg K,etal.Clinical probability assessment and D-dimer determination in patients with suspected deep vein thrombosis,a prospective multicenter management study[J].Thromb Res，2009，123(4):612-616.

[3] Geerts WH,Bergqvist D,Pineo GF,etal.Prevention of venous thromboembolism:American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines(8th Edition)[J].Chest,2008,133(6 Suppl):381S-453S.

[4] Freedman KB,Brookenthal KR,Fitzgerald RH Jr,etal.A meta-analysis of thromboembolie prophylaxis following elective total hip arthroplasty[J].J Bone Joint Surg Am,2000,82-A(7):929-938.

[5] Broderick BJ,Breathnach O,Condon F,etal.Haemodynamic performance of neuromuscular electrical stimulation(NMES) during recovery from total hip arthroplasty[J].J Orthop Surg Res,2013,8(3):1-8.

[6] Kim KI,Kang DG,Khurana SS，etal.Thromboprophylaxis for deep vein thrombosis and pulmonary embolism after total joint arthroplasty in a low incidence population[J].Knee Surg Relat Res,2013,25(2):43-53.

[7] Bates D,Dalton B,Gilmour J,etal.Venous thromboembolism due to suspected interaction between rivaroxaban and nevirapine[J].Can J Hosp Pharm,2013,66(2):125-129.

[8] Perzborn E,Kubitza D,Misselwitz F.Rivaroxaban.A novel,oral,direct factor Xa inhibitor in clinical development for the prevention and treatment of thromboembolic disorders[J].Hamostaseologie,2007,27(4):282-289.

[9] Kwong LM.Comparative safety and efficacy of antithrombotics in the management of venous thromboembolism after knee or hip replacement surgery:focus on rivaroxaban[J].Clin Pharmacol,2013,2(5):143-148.

[10] Kubitza D,Becka M,Wensing G,etal.Safety,pharmacodynamics,and pharmacokinetics of BAY 59-7939—an oral,direct Factor Xa inhibitor-after multiple dosing in healthy male subjects[J].Eur J Clin Pharmacol,2005,61(12):873-880.

[11] Garcia D,Libby E,Crowther MA.The new oral anticoagulants[J].Blood,2010,115(1):15-20.

[12] 罗祠君,徐秀英.口服抗凝药的研究进展[J].中国新药与临床杂志,2009,28(12):886-890.

[13] Eriksson BI,Borris LC,Friedman RJ,etal.Rivaroxaban versus enoxaparin for thromboprophylaxis after hip arthroplasty[J].N Engl J Med,2008,358(26)：2765-2775.

[14] Kakkar AK,Brenner B,Dahl OE,etal.Extendedduration rivaroxaban versus short-term enoxaparin for the prevention of venous thromboembolism after total hip arthroplasty:a doubleblind,randomised controlled trial[J].Lancet，2008，372(9632)：31-39.

[15] Lassen MR,Ageno W,Borris LC,etal.Rivaroxaban Versus enoxaparin for thromboprophylaxis after total knee arthroplasty[J].N Engl J Med，2008，358(26):2776-2786.

[16] Turpie AG,Lassen MR,Davidson BL,etal.Rivaroxaban Versus enoxaparin for thromboprophylaxis after total knee arthroplasty(RECORD4):a randomised trial[J].Lancet，2009，373(9676)：1673-1680.

[17] Huisman MV,Quinlan DJ,Dahl OE,etal.Enoxaparin versus dabigatran or rivaroxaban for thromboprophylaxis after hip or knee arthroplasty:Results of separate pooled analyses of phase Ⅲ multicenter randomized trials[J].Circ Cardiovasc Qual Outcomes,2010,3(6):652-660.

[18] Trkulja V,Kolundzic R.Rivaroxaban vs dabigatran for thromboprophylaxis after joint-replacement surgery:exploratory indirect comparison based on metaanalysis of pivotal clinical trials[J].Croat Med J，2010，51(2)：113-123.

[19] Russell RD,Hotchkiss WR,Knight JR,etal.The efficacy and safety of rivaroxaban for venous thromboembolism prophylaxis after total hip and total knee arthroplasty[J].Thrombosis,2013,2013:762310.

[20] Schulman S,Kearon C,Kakkar AK.Extended use of dabigatran,warfarin,or placebo in venous thromboembolism[J].N Engl J Med,2013,368(8):709-718.

[21] Jensen CD,Steval A,Partington PF,etal.Return to theatre following total hip and knee replacement,before and after the introduction of rivaroxaban:a retrospective cohort study[J].J Bone Joint Surg Br,2011,93(1):91-95.

[22] Beyer-Westendorf J,Lützner J,Donath L,etal.Efficacy and safety of thromboprophylaxis with low-molecular-weight heparin orrivaroxaban in hip and knee replacement surgery:findings from the ORTHO-TEP registry[J].Thromb Haemost,2013,109(1)：154-163.

[23] Tahir F,Riaz H,Riaz T,etal.The new oral anti-coagulants and the phase 3 clinical trials-a systematic review of the literature[J].Thromb J,2013,11(1):18.