基于网状Meta分析比较不同剂量利伐沙班治疗肺栓塞患者的临床疗效

汪雁博，刘畅畅，苏利芳，周庆，郝国贞，谷新顺

河北医科大学第二医院心血管内五科，石家庄 050000

肺栓塞（pulmonary embolism，PE）是以各种栓子阻塞肺动脉系统为发病原因的一系列疾病或临床综合征的总称［1］。PE是常见的心血管系统疾病，也是导致心血管死亡的重要原因之一［2-4］。抗凝治疗是临床上治疗PE的主要方法，所有明确诊断为PE且无抗凝禁忌症的患者均需立即开始抗凝治疗［5］。近年来，以利伐沙班为代表的新型口服抗凝药已经应用于PE的治疗中。但目前我国应用利伐沙班治疗PE的文献报道中，利伐沙班的剂量和用法存在较大差异，其临床疗效和安全性仍有待评价。本研究通过网状Meta分析方法，比较了不同剂量利伐沙班治疗我国PE患者的临床疗效，为选择适合的抗凝治疗方案提供参考。

1 资料与方法

1.1 资料来源

检索中国知网、万方数据库、维普中文期刊服务平台和Pubmed等数据库中已经发表的关于口服抗凝药物治疗PE的期刊论文和学位论文。检索时间范围为建库至2022年12月，语言为中文和英文。中文检索词包括“肺栓塞”“抗凝”“有效率”“动脉血气分析”“血流动力学”“凝血功能”“不良反应”“利伐沙班”，英文检索词包括“pulmonary embolism”“anticoagulation”“effectiveness”“arterial blood gas analysis”“hemodynamics”“coagulation function”“adverse reactions”“rivaroxaban”。此外，使用百度、小狗文献、Google等搜索引擎在互联网上查找相关文献进行补充，并根据已发表文献中的参考文献进行文献追溯检索。根据文章题目及摘要筛选与本研究相关的文献并获取全文。

纳入标准：①随机对照研究或队列研究文献。②研究对象的年龄＞18岁且诊断为急性PE的文献。③接受华法林和利伐沙班治疗的文献，其中将使用华法林治疗的患者定义为对照组，使用利伐沙班治疗的患者定义为试验组。④以治疗总有效率、D-二聚体水平、动脉血氧分压（arterial partial pressure of oxygen，PaO2）和不良反应发生率为结局指标的文献。

排除标准：①重复发表的文献和综述。②数据资料报告不全的文献。③无法获取全文的文献。④研究对象为接受了溶栓或介入治疗的PE患者的文献。⑤未使用利伐沙班治疗或无结局指标相关数据的文献。

1.2 文献筛选及质量评价

由2名评价员独立进行文献筛选和质量评价，根据纳入标准和排除标准进行二次筛选与手工查重。如遇分歧，通过讨论解决和（或）请第3名研究者判定。依据《Cochrane系统评价员手册5.1.0》（CochraneHandbookforSystematicReviews ofInterventions：Version5.1.0，www.training.cochrane.org/handbook）推荐的文献质量评价方法对纳入文献的全文进行评价。

1.3 统计学方法

采用Review manager 5.0和 Stata SE16软件进行统计学分析。总有效率、D-二聚体水平、PaO2和不良反应发生率采用优势比（odds ratio，OR）作为效应指标。利用 Network 组命令进行数据处理，将不同干预措施间存在的间接关系用网络证据图表示，其中节点代表样本量，各节点间连接线的粗细代表研究数量；计算累积排序曲线下面积（surface under the cumulative ranking curve，SUCRA），当SUCRA为100%时提示该治疗为网络中最有效或不良反应发生率最高的治疗方案，值越大表示网络中干预等级越好，即疗效越好或不良反应发生率越高；比较不同干预措施间的疗效差异，绘制比较-校正漏斗图以评估纳入研究的发表偏倚。不一致性检验主要用于评估直接比较结果和间接比较结果的一致程度，鉴于本研究中4个结局指标均未形成闭合环，故不进行不一致性检验。本研究严格按照《系统评价和网状Meta分析优先报告条目》（PreferredReportingItemsforSystematic ReviewsandMeta-Analyses，PRISMA）进行报告［6］。

2 结果

2.1 文献筛选流程及结果

通过数据库及搜索引擎初步检索得到405篇文献，阅读文章题目和摘要后，排除无关文献303篇、会议论文12篇，共获取全文90篇。进一步依据纳入标准和排除标准进行筛选，最终纳入37项临床随机对照研究［7-43］进行网状Meta分析，共涉及患者2481例。文献筛选流程及结果见图1。

2.2 纳入研究特征和偏倚风险评价结果

纳入研究的基本特征见表1。2481例患者中，对照组均使用华法林进行治疗（n=1250），试验组（n=1231）分别使用利伐沙班10mg/d（利伐沙班1）、利伐沙班15mg/d序贯10mg/d（利伐沙班2）、利伐沙班15mg/d（利伐沙班3）、利伐沙班15mg/d序贯20mg/d（利伐沙班4）或利伐沙班20mg/d（利伐沙班5）进行治疗。

表1 纳入研究的基本特征

本研究纳入文献的偏倚风险中等，大多数偏倚是源于研究样本不能充分代表总体人群、结局数据不完整（例如失访率较高）、未能有效控制重要的混杂因素等。偏倚风险评价结果见图2。

图2 偏倚风险评价结果

2.3 网状Meta分析结果

2.3.1 不同剂量利伐沙班治疗PE的总有效性

本研究中，共32项研究［7-21，23-24，26-28，30-38，41-43］分析了不同剂量利伐沙班治疗PE的总有效性，分别涉及5种利伐沙班的剂量，进行5个直接比较，对照组皆为华法林治疗，无闭合环形成。各剂量利伐沙班治疗总有效率比较的网状关系见图3。其中，利伐沙班1的出现频次最多（15项），其次为利伐沙班5（7项）。

图3 不同剂量利伐沙班治疗PE总有效率的网状关系

不同剂量利伐沙班治疗PE总有效率的网状Meta分析结果见图4。该网状关系共产生15组两两比较，其中4组比较有统计学差异，分别为：利伐沙班1、利伐沙班3、利伐沙班4和利伐沙班5的治疗后总有效率均优于华法林，提示上述用法均可有效改善PE。

图4 不同剂量利伐沙班治疗PE总有效率的网状Meta分析

依据SUCRA值对5种干预措施的临床治疗总有效率进行排序，其累积概率排序结果见图5，即利伐沙班5（88.6%）＞利伐沙班4（68.8%）＞利伐沙班3（65.9%）＞利伐沙班1（44.1%）＞利伐沙班2（26.4%）＞华法林治疗（6.2%），该结果提示利伐沙班5的临床疗效最佳。

图5 不同剂量利伐沙班治疗PE总有效率的累积概率排序

2.3.2 不同剂量利伐沙班对D-二聚体水平的影响

本研究中，共22项研究［7，14-16，18-24，26，28，30，32，34，37-39，41-43］分析了不同剂量利伐沙班对D-二聚体水平的影响，分别涉及5种利伐沙班的剂量，进行5个直接比较，对照组皆为华法林治疗，无闭合环形成。不同剂量利伐沙班治疗后D-二聚体水平比较的网状关系见图6。其中，利伐沙班1的出现频次最多（9项），其次为利伐沙班5（6项）。

图6 不同剂量利伐沙班治疗后D-二聚体水平的网状关系

不同剂量利伐沙班治疗后D-二聚体水平的网状 Meta 分析见图7。该网状关系共产生15组两两比较，不同剂量利伐沙班治疗对D-二聚体水平影响无统计学差异。

图7 不同剂量利伐沙班治疗后D-二聚体水平的网状Meta分析

2.3.3 不同剂量利伐沙班对PaO2的影响

本研究中，共24项研究［11-12，14-16，18-26，29-32，37-38，40-43］分析了不同剂量利伐沙班对PaO2的影响，分别涉及5种利伐沙班的剂量，进行5个直接比较，对照组皆为华法林治疗，无闭合环形成。不同剂量利伐沙班治疗后PaO2水平比较的网状关系见图8。其中，利伐沙班1的出现频次最多（10项），其次为利伐沙班4（5项）。

图8 不同剂量利伐沙班治疗后PaO2比较的网状关系

不同剂量利伐沙班治疗后PaO2水平的网状 Meta 分析见图9。该网状关系共产生15组两两比较，其中5组比较有统计学差异，分别为：利伐沙班5、利伐沙班3治疗后的PaO2水平高于华法林治疗组，利伐沙班5治疗后的PaO2水平高于利伐沙班1、利伐沙班2、利伐沙班4，提示利伐沙班5能提高PE治疗后PaO2水平。

图9 不同剂量利伐沙班治疗后PaO2水平的网状Meta分析

根据SUCRA值对5种干预措施对PaO2水平的影响进行排序，其累积概率排序结果见图10，即利伐沙班5（91.9%）＞利伐沙班3（84.8%）＞利伐沙班4（43.9%）＞利伐沙班1（39.3%）＞利伐沙班2（28.6%）＞华法林治疗（11.5%），该结果提示利伐沙班5疗效最佳。

图10 不同剂量利伐沙班治疗后PaO2累积概率排序

2.3.4 不同剂量利伐沙班对不良反应发生率的影响

共32项研究［8-12，14-32，34-38，41-43］分析了不同剂量利伐沙班对不良反应发生率的影响，分别涉及5种利伐沙班的剂量，进行5个直接比较，对照组皆为华法林治疗，无闭合环形成。各种药物治疗后不良反应发生率比较的网状关系见图11。利伐沙班1的出现频次最多（14项）。

图11 不同剂量利伐沙班治疗后不良反应发生率的网状关系

不同剂量利伐沙班治疗PE不良反应发生率的网状 Meta 分析见图12。共产生15组两两比较，其中5组比较有统计学差异，即5种剂量利伐沙班治疗的不良反应发生率均低于华法林。

图12 不同剂量利伐沙班治疗后不良反应发生率的网状Meta分析

根据SUCRA值对5种干预措施对不良反应发生率的影响进行排序，其累积概率排序结果见图13，即利伐沙班3（32.7%）＜利伐沙班5（33.0%）＜利伐沙班1（33.6%）＜利伐沙班4（40.9%）＜利伐沙班2（60.3%）＜华法林治疗（99.5%），该结果提示利伐沙班3不良反应最小。

图13 不同剂量利伐沙班治疗后不良反应累积概率排序

2.4 发表偏倚

对治疗总有效率和不良反应发生率这 2项效应指标进行分析，生成漏斗图，结果显示对称度较好，提示发表偏倚不明显。不同剂量利伐沙班治疗PE总有效率和不良反应发生率比较-校正漏斗图见图14。

图14 不同剂量利伐沙班治疗PE总有效率（A）和不良反应发生率（B）比较-校正漏斗图

3 讨论

急性PE是常见的心血管疾病，也是导致心血管死亡的重要病因，抗凝治疗是临床治疗PE的重要策略［1-3］。华法林是最传统、最经典的口服抗凝药物，但在其应用过程中，受多种食物和药物影响，需要频繁监测国际标准化比值（international normalized ratio，INR），极大地影响了患者的依从性和长期治疗效果。利伐沙班是新型口服抗凝药之一，是一种高选择性Ⅹa因子抑制剂，其药理作用机制是直接与游离Ⅹa因子结合，通过外源性或内源性途径阻断凝血酶生成，进而有效抑制血液凝集。利伐沙班具有代谢率高、起效快、不易受药物或食物干扰、治疗过程中无须监测凝血功能、用药耐受性高、使用方便、长期用药不会造成体内蓄积、对肝肾功能影响小、出血风险低等优点，在临床治疗PE中应用广泛［44］。但是，目前应用利伐沙班治疗我国PE患者的相关文献报道中，利伐沙班的剂量和用法存在较大差异。本研究基于网状Meta分析方法，比较了不同剂量利伐沙班治疗我国PE患者的临床疗效。结果表明，与华法林相比，不同剂量利伐沙班治疗我国PE患者均安全有效，其中利伐沙班20mg/d的治疗方案临床疗效最佳，利伐沙班15mg/d的治疗方案不良反应发生率最低。

当发生PE时，肺动脉血流被栓子阻断后会发生一系列的病理生理变化，主要表现为纤维蛋白溶解系统激活、内皮细胞功能受损。D-二聚体是机体纤维蛋白水解生成的特异性产物，与血液的高凝状态关系密切，主要用于反映血栓疾病纤维蛋白的溶解功能［42-43］。本研究中不同剂量利伐沙班治疗对D-二聚体水平影响无统计学差异，该结果提示不同剂量利伐沙班对凝血功能的影响可能大致相当。PaO2主要反映了患者机体微循环功能和氧合状态，PE可导致肺动脉收缩，从而影响患者气体交换功能，造成微循环失调，因此PE患者常表现出低氧血症［40-41］。本研究中，经过利伐沙班20mg/d的治疗后，患者PaO2水平最高。结合总有效率的比较结果发现，利伐沙班20mg/d治疗PE的临床疗效最佳。与其他抗凝药物类似，利伐沙班应用过程中最常见的不良反应是出血并发症。本研究比较了不同剂量利伐沙班治疗PE时的不良反应发生率，结果发现，不同剂量利伐沙班治疗的不良反应发生率均低于华法林，且利伐沙班15mg/d最低。

随着循证医学的发展，科研人员已经研发出了多种新型Meta分析方法。与传统Meta分析相比，网状Meta分析可以同时比较3个或者3个以上干预措施的疗效。本研究通过网状Meta分析的方法对不同剂量利伐沙班治疗PE的安全性和有效性进行了深入分析，对指导临床治疗具有重要意义。但本研究仍存在一些局限性：①部分研究的样本量较少，导致其所观察剂量下利伐沙班的有效性和安全性资料有限，可能导致结果存在偏倚。②不同研究中药物使用的疗程不同，入选病例基础疾病不同，可能对研究结果产生影响。③部分试验未能描述随机化方法，盲法的使用率偏低，纳入研究的质量水平总体上不高，可能会影响结局的准确性。未来仍然需要更多相关的临床研究，遵循随机对照试验的报告标准，准确描述实验的设计和实施过程。

综上所述，与华法林相比，不同剂量利伐沙班治疗我国PE患者均安全有效，其中利伐沙班20mg/d的方法有效性最好，利伐沙班15mg/d的不良反应最小。

利伐沙班rivaroxaban分子式：C19H18ClN3O5S