轻中度急性脑梗死MRI指导下超时间窗静脉溶栓治疗的研究

陈翠荣 赵振国 周 媛 隋海晶 白青科 黄 敬

急性脑梗死具有较高致残率、较高病死率的特点，严重威胁着人类生命健康和生活质量。众所周知，急性脑梗死患者获益最大的治疗是溶栓，而许多患者因为各种原因致使溶栓时间窗内不能及时到医院，所以了解扩大时间窗溶栓的疗效及其对预后的影响有较大的意义。选择入住本院神经内科轻中度脑梗死（NIHSS评分≤15分）且发病时间窗为12 h内的患者，按照时间窗分为标准时间窗（4.5 h内）和扩大时间窗（4.5～12 h），均给予头颅MR评价，符合标准则采用rt－PA静脉溶栓治疗，观察对于轻中度脑梗死患者在不同时间窗进行rt－PA静脉溶栓治疗的预后。

1 对象与方法

1.1 对象

所有患者均来自本院2011年1月～2013年12月神经内科的住院患者，以连续方式入组，选择发病12 h内轻中度急性期脑梗死（NIHSS评分≤15分）患者306例，行头颅MR检查，符合溶栓标准131例，根据发病时间窗（发病至静脉使用rt－PA的时间）的不同分为2组，其中标准时间窗（4.5 h内）84例，扩大时间窗（4.5～12 h）MRI评价后存在缺血半暗带47例。溶栓课题的研究已经过医院伦理委员会批准。

1.2 溶栓入组标准及排除标准

入组标准：（1）年龄18～80岁；（2）症状符合缺血性脑卒中的诊断，并具有可评估的神经功能缺损；（3）脑卒中症状或体征出现从发病到治疗的时间在1～12 h以内；（4）首次发病或既往脑卒中未遗留明显后遗症；（5）美国国立卫生院神经功能评分（NIHSS）≤15分并经头颅MR评价，超时间窗患者存在缺血半暗带（本院对于NIHSS评分16－24分的患者仅在标准时间窗溶栓，这部分患者本研究未列入）；（6）患者家属签署知情同意书。

排除标准：（1）CT检查发现高密度病灶（出血），超时间窗患者MRI评价无缺血半暗带；（2）昏迷或严重的脑卒中症状（NIHSS＞24分）；（3）脑卒中症状在溶栓前迅速好转；（4）6周内有脑卒中史；（5）发病初有癫痫间发作；（6）实验室检查提示血小板计数＜100×109／L，红细胞压积＜25%；（7）难以控制的高血压病和糖尿病（血压＞180／110 mmHg、血糖＞22.2 mmol／L）；（8）有严重肝肾功能障碍；（9）MRI发现患者有血－脑屏障破坏，严重的白质疏松或有微出血情况；（10）患者在口服抗凝药物，国际标准化比值（INR）＞1.5；凝血功能异常者；（11）既往有脑出血、肿瘤、蛛网膜下腔出血、动静脉畸形或动脉瘤病史；（12）近期内（30 d内）有过手术、实质性脏器的活检、腰穿、外伤（包括头外伤），内脏损伤或溃疡者或过去有出血史者；（13）出血性视网膜病或其他出血性眼部病变；（14）合并有房颤病史者（标准时间窗合并房颤溶栓的患者未列入本研究，超时间窗患者排除合并房颤者）［1］。

1.3 方法

1.3.1 影像学检查

所有患者均在头部CT平扫检查提示阴性后，再通过绿色通道行多模式MRI检查。≤4.5 h组图像采集结束后暂缓分析，符合适应症的患者即刻进入溶栓流程；4.5～12 h组图像采集后进行分析，存在缺血半暗带者即刻进入溶栓流程。MRI检查采用GE Signa 1.5T双梯度MRI扫描仪（Signa excite II，GE Medical System），8通道头颅线圈，所有患者均行 常 规DWI、T2WI、T1WI、PWI、SWI、3DTOFMRA检查后再行MRI灌注或对比增强磁共振血管成像（contrast enhanced magnetic resonance angiography，CE－MRA）检查。图像采用GE Advantage Windows工作站进行分析，DWI高信号而T2WI、FLAIR未见明显高信号者提示为超急性期脑梗死。并根据灌注加权成像（perfusion weighted imaging，PWI）缺血区与扩散加权成像（diffusion weighted imaging，DWI）病灶区作缺血半暗带（即PWI异常区体积与DWI异常区体积之差大于DWI体积的20%）分析［4，5］。

1.3.2 溶栓

根据中国《临床应用重组组织型纤溶酶原激活剂静脉溶栓治疗缺血性脑卒中专家共识》，rt－PA使用剂量为0.9 mg／kg，最大剂量为90 mg；将总剂量的10%在注射器内混匀，1 min内推注，剩余的90%加入液体，静脉滴注，持续1 h以上；溶栓治疗24 h内不使用抗凝药及抗血小板聚集药物，24 h后CT复查无出血者给予抗血小板药物。

1.3.3 观察指标

根据发病时间分2组，即标准时间窗组和扩大时间窗组，观察2组患者治疗前及治疗后6、24 h、7、90 d的神经功能缺损评分（NIHSS评分），90 d生活质量评分（Barthel指数，BI评分）及90 d的功能恢复评分（mRS评分）。症状性脑出血定义为由于脑出血引起的NIHSS增加≥4分。

1.3.4 疗效评估

记录rt－PA静脉溶栓前和溶栓后6、24 h、7、90 d的NIHSS评分及90 d改良Rankin评分（mRS）及生活质量Barthel指数（BI评分），根据ECASSⅢ试验［10，20］，NIHSS减少≥8分或NIHSS为0或1分认为临床结局良好；mRS≤1分及Barthal指数≥95分也认为预后良好。

1.3.5 统计学处理

采用SPSS16.0统计软件，计量资料以均数±标准差（¯x±s）表示，两样本均数间的比较采用独立样本的t检验；计数资料组间比较行χ2检验。P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结 果

表1 MRI评价急性期脑梗死溶栓比例（例，%）

表2 2组患者基线资料的比较

≤4.5 h组发生8例脑出血，发生率为9.52%，症状性脑出血2例，发生率为2.3%，死亡0例；4.5～12 h组发生6例脑出血，发生率为12.76%，症状性脑出血1例，发生率为2.12%，死亡0例。2组患者继发脑出血的发生率无明显差异（P＞0.05）。表1显示4.5 h和4.5～12 h组患者基线资料无明显差异（P＞0.05）。表2显示2组患者基线情况、继发脑出血的发生率，90 d NIHSS评分、mRS评分、BI评分均无显著差异（P均＞0.05）。治疗前NIHSS评分与溶栓后6、24 h评分比较，4.5 h组有明显差异（P＜0.05），4.5～12 h组无明显差异（P＞0.05）；治疗前NIHSS评分与治疗后7、pod的评分比较，2组差异均明显（P均＜0.05）。

表3 2组患者溶栓治疗及预后情况的比较

3 讨 论

急性脑梗死是一种严重危害人类健康的常见病，其病死率及致残率较高，目前溶栓治疗是急性期脑梗死最为有效的治疗方法之一。2008年欧洲急性脑卒中协作组织的溶栓治疗研究（ECASSIII试验）将急性脑梗死的rt－PA静脉溶栓时间窗从最初的3 h扩展到4.5 h，并得到了学术界的一致肯定。总体来讲，溶栓开始的时间越早，效果越好，风险越小，目前公认在距最初发病至4.5 h内进行rt－PA静脉溶栓安全、有效［6～8，10］；众所周知，缺血半暗带的存在是溶栓获益的关键，所以近几年国内外MRI指导下个体化溶栓治疗成为急性缺血性脑卒中研究的热点［3，4，19］。本院神经内科因和影像科良好的协作，开展MRI指导下溶栓治疗达7年之久。本研究发现对于发病时间在12 h内经多模式MRI评价后存在缺血半暗带的患者，给予溶栓治疗后部分患者仍能 临 床 获 益［5，11～14］。但 同 时 发 现 扩 大 时 间 窗 且NIHSS评分较高的患者往往继发颅内出血，预后相对差，而对于NIHSS评分较低（NIHSS评分≤15分）的患者，扩大时间窗溶栓发生颅内出血几率较小，预后更佳。对本院神经内科2011年前扩大时间窗溶栓的106例患者进行统计，预后良好的患者中有95%的患者溶栓前NIHSS评分在15分以下，所以本实验将NIHSS评分限定在15分。

急性脑梗死病灶由中心坏死区及周围的缺血半暗带组成，坏死区由于完全缺血而导致脑细胞死亡，而缺血半暗带仍存在侧支循环，即缺血半暗带仍可获得部分血液供应，所以在该部位有可存活的神经细胞。及时恢复血流，缺血半暗带的神经细胞可能存活并恢复功能。本研究对于发病12 h内NIHSS评分15分以内的脑梗死患者进行多模式MRI评价，发现扩大时间窗的部分患者仍存在缺血半暗带，给予rt－PA静脉溶栓预后良好。该部分患者之所以在溶栓中获益，可能是由于时间窗与组织窗不匹配。血管基础病变、侧支循环、血流储备以及缺血耐受性不同等因素导致患者存在个体差异，这种差异的存在使得一部分4.5～12 h时间窗缺血性脑卒中患者与4.5 h内者具有相同的组织窗或影像时间窗，也即存在尚未出现能引起T2延长的病理改变。对这类患者在超时间窗内实施个体化rt－PA静脉溶栓是可以获益的［5，12～14］。另外，NIHSS评分较低的患者往往累及的责任血管较小，可能更容易及时建立侧支循环。本研究还显示超时间窗组溶栓24 h内神经功能恢复不明显，7、90 d效果显著，考虑超时间窗患者溶栓后再灌注损伤较对照组明显，导致神经功能短期未见明显好转，但并不影响远期预后［18］。

颅内出血是静脉溶栓治疗后最严重的并发症，溶栓后脑出血发生率为10%～30%不等，颅内出血和溶栓后病死率直接有关，在NINDS试验中病死率为17%，在ECASSIII试验中病死率为8%［2，9，15～16，20］。本研究结果提示2组患者溶栓后出血分别为9.53%和12.76%，症状性出血分别为2.38%及2.12%，两者差异均无统计学意义。所以，进行严格头颅MR筛查及控制发病时NIHSS评分，扩大时间窗溶栓患者颅内出血风险性未出现明显增加。本研究发现超时间窗患者90 d预后良好者与预后不良者比较，前者起病时NIHSS评分更为偏低，进一步提示NIHSS评分越低，扩大时间窗溶栓治疗效果越好，但因数据太少，没有进一步做统计分析，可在今后的研究中扩大样本量进一步证实。

对NIHSS评分≤15分，经MRI评价存在缺血半暗带的患者将溶栓时间窗扩大到12h内静脉溶栓治疗安全有效，预后良好；本研究存在的不足之处在于单中心研究，样本量较少，且NIHSS评分界定为轻中度即15分为本科7年来的溶栓经验，可能存在一定偏倚，需进一步扩大样本量及多中心联合协作进行进一步研究。

1 中华医学会神经病学分会脑血管病学组急性缺血性脑卒中诊治指南撰写组.中国急性缺血性脑卒中诊治指南2010.中华神经科杂志，2010，43（2）：146－153.

2 王海嵘，刘佳福，刘 鸣，等.重组组织型纤溶酶原激活剂静脉溶栓治疗急性脑梗死不同时间窗疗效的比较.内科理论与实践杂志，2012，7（1）：42－43.

3 Gregory J，Jeffrey L，Edward C，etal.Expansion of the Time Window for Treatment of Acute Ischemic Stroke With Intravenous Tissue Plasminogen Activator：A Science Advisory From the American Heart Association.Stroke，2009，40（8）：2945－2948.

4 Chelsea S，Jeffry R.Beyond Mismatch Evolving Paradigms in Imaging the Ischemic Penumbra With Multimodal Magnetic Resonance Imaging.Stroke，2003，34（11）：2729－2735.

5 白青科，赵振国，隋海晶，等.影像学指导的4.5 h及4.5～12 h时间窗缺血性脑卒中静脉溶栓治疗的对照研究.中风与神经疾病杂志，2012，29（10）：926－927.

6 The National Institute of Neurological Disorders and Stroke rt－PA Stroke Study Group.Tissue plasminogen activator for acute ischemic stroke.N Engl J Med，1995，333（24）：1581－1587.

7 Hacke W，Kaste M，Bluhmki E，et al.Thrombolysis with alteplase 3 to 4.5 hours after acute ischemic stroke.NEngl J Med，2008，359（13）：1317－1329.

8 White H，Segal A.Treatment of acute ischemic stroke.Current medical literature.Neurology，2008，24（1）：61－81.

9 The NINDS rt－PA Stroke Study Group.Generalized efficacy of rt－PA for acute stroke subgroup analysis of the NINDS t－PA stroke trial.Stroke，1997，28（11）：2119－2125.

10 Werner H，Markku K，Erich B，et al.Thrombolysis with Alteplase 3 to 4.5 Hours after Acute Ischemic Stroke.The new England and journal of medicine，2008，359（13）：1317－1329.

11 Bai Q，Zhao Z，Li Y，et al.The application of fast mulitiparametric protocol MRI based thrombolysis with rt－PA hyperacute cerebral infarction.Neurol Res，2008，30（6），344－347.

12白青科，赵振国，李跃华，等.磁共振多模式快速成像指导缺血性脑卒中溶栓8例.中华神经科杂志，2008，41（5），359－360.

13赵振国，白青科，隋海晶，等.多模式MRI指导的缺血性脑卒中静脉溶栓治疗.中华放射学杂志，2009，43（3）：239－243.

14 Zhao Z，Bai Q，Sui H，etal.Fast multimodal MRI－based emergency assessment of hyperacute stroke thrombolysis.Neurological Research，2009，31（5）：346－350.

15郑天衡，王少石.急性脑梗死的血管再通治疗.内科急危重症杂志，2012，18（3）：7－10.

16贺涓涓，尚文锦，吴 琪，等.脑梗死静脉溶栓治疗后出血性转化临床分析.中国神经免疫学和神经病学杂志，2012，19（3）：170－

178.

17田 阔.急性脑梗死静脉溶栓治疗后颅内出血的最新研究进展.中风与神经疾病杂志，2013，30（8）：766－768.

18王得新，张拥波.脑缺血再灌注后白质损伤研究.中国神经免疫学和神经病学杂志，2009，16（3）：183－186.

19 Toshiyasu O，Soren C，Yoshinari N，etal.The Effects of Alteplase 3 to 6 Hours After Stroke in the EPITHET－DEFUSE Combined Dataset：Post Hoc Case Control Study.Stroke，2013，44：87－93.

20 European Cooperative Acute Stroke Study.NEJM，2008，359（13）：1317－1329.