多模态磁共振成像诊断创伤半暗带的研究进展

艾 莉，鲁 宏

1重庆市第七人民医院医学影像科，重庆 400054；2重庆理工大学药学与生物工程学院，重庆400054

创伤性脑损伤是导致全球儿童和青少年死亡的主要因素之一［1］。脑创伤后，损伤核心区脑组织基本上不能挽回，但在损伤核心区外周存在一以脑水肿为主要病理改变的可挽回区域，称之为创伤半暗带，它是影响脑创伤预后的一个重要区域，也是基础研究的热点、临床治疗脑创伤的靶点［2］。多模态磁共振成像广泛应用于临床多种疾病的诊断，尤其是在神经血管系统疾病中占据着相当大的优势（如脑卒中及缺血半暗带），且得到了研究证实。在这些优势的推动下，多模态磁共振成像技术在诊断脑创伤半暗带中的运用得到进一步发展。经多项动物实验及临床研究证实，多模态磁共振成像技术不仅能较好地判断创伤半暗带的范围及变化情况，还能反映创伤半暗带的病理改变，同时可为临床评估疗效提供依据。这有利于临床制定个性化治疗方案，早期干预继发性脑损伤的进程，最终达到改善患者预后及生存质量的目的。本文针对多模态磁共振成像用于诊断脑创伤半暗带的研究进展综述。

1 创伤半暗带与脑损伤病理生理机制

创伤半暗带是脑创伤后由原发损伤核心区逐渐向外周扩大所形成的继发性损伤区域，与缺血半暗带类似，具有动态性和可逆性，兼具双时相性，但其形成的病理生理机制较缺血半暗带更加复杂［3-4］，主流观点认为创伤半暗带的形成是由于脑创伤导致脑血流灌注下降，进而诱发一系列包括触发神经元凋亡在内的损伤级联反应［5-6］。研究发现，创伤半暗带的主要病理改变是血管源性水肿及细胞内水肿［7］。

1.1 脑血流量及代谢

脑创伤后损伤区脑组织血流中断或供血不足，脑血流量（CBF）减少，在创伤后24 h内，损伤区周围微血管超微结构下动脉闭塞，CBF下降至正常情况的约50%，且在一定范围内与损伤核心区的距离成正相关（即离损伤核心区越近，其CBF值越低，反之亦然）［8-10］。在低血流量的环境中，创伤半暗带内脑组织发生缺氧、代谢异常、细胞膜及离子泵功能受损甚至丧失等。研究显示，脑创伤半暗带内灰质区氧/葡萄糖比值约为正常灰质区的一半［11］，而颅内铁的代谢也出现异常［12］，在上述多种因素的促使下，细胞内稳态被打破，继发一系列病理级联反应，最终导致以细胞凋亡为主的结果。

1.2 血脑屏障及炎性反应

脑创伤时，血脑屏障（BBB）的完整性遭受破坏，血管内皮细胞间隙增宽，BBB通透性增加，水分、细胞等透过BBB，导致血管源性脑水肿的发生，从而颅内压上升，脑血流灌注减少。同时，血液中免疫细胞释放的炎性因子（如白介素-1α、肿瘤坏死因子、补体成分1等）和有害物质（如活性氧、铁、毒素等）通过受损的BBB进入细胞外间隙，介导炎性反应的发生，从而产生细胞毒性脑水肿，后者加剧BBB的渗漏，血管源性脑水肿及颅内压进一步加重、脑创伤局部脑血流量进一步下降［13-14］。上述恶性循环的形成严重影响着创伤性脑损伤的结局。

1.3 脑水肿

BBB破坏及炎性反应可继发脑水肿的产生，包括细胞毒性脑水肿和血管源性脑水肿。脑创伤后，BBB完整性的破坏是血管源性脑水肿产生的直接因素，而血管源性脑水肿可能是细胞毒性脑水肿形成的驱动者［15］。炎性反应的参与亦是脑创伤后细胞毒性脑水肿产生的重要因素之一。一项实验研究发现，猫局灶性脑创伤周围的创伤半暗带的病理生理改变以细胞毒性水肿为主［16］。另一实验结果显示，大鼠脑创伤半暗带往往是细胞毒性脑水肿和血管源性脑水肿共存，只是在创伤后不同时期以其中一种类型占优势，即：脑创伤早期，由于BBB破损且存在双期开放，创伤半暗带出现以血管源性脑水肿为主的病理改变；之后，随着缺氧、离子泵功能障碍、BBB受损、氧自由基损害等加重，创伤半暗带内的脑水肿类型也发生变化，出现以细胞毒性水肿为主的混合性脑水肿［17］。

1.4 细胞坏死与凋亡

脑创伤低氧致电解质紊乱、兴奋性氨基酸异常释放、线粒体代谢失常和自由基过多积聚，最后诱导神经元和胶质细胞的坏死与凋亡，并使凋亡的程度加重，这与抗凋亡蛋白质（Bcl-2、Bcl-xL）的表达减低、促凋亡蛋白质（Bcl-2、Bcl-xL）的表达升高有关［18-20］。研究表明，脑损伤核心区主要为细胞坏死，半暗带区则多为细胞变性和凋亡，且其损伤程度与创伤后时间成正相关，与距损伤中心的距离成负相关［21］。

2 多模态磁共振成像序列

多模态磁共振成像是运用多种磁共振加权模式对受检部位的形态和功能进行综合评价的一种磁共振检查模式，包括常规磁共振、弥散加权成像（DWI）、脑灌注成像（PWI）、动脉自旋标记成像（ASL）、磁敏感加权成像（SWI）、磁共振波谱（MRS）及磁共振弥散张量成像（DTI）等。应用多模态磁共振成像技术判断缺血半暗带已得到医学界认可，然而没有一种单独的序列可以精确区分核心梗死区和缺血半暗带区，常常是通过联合序列来完成［22］。由于创伤半暗带与缺血半暗带有类似之处，临床上也运用多模态磁共振成像技术诊断创伤半暗带。现主要介绍以下几种非常规模态的磁共振成像序列。

2.1 DWI

DWI是现目前唯一可从微观水平反映活体内水分子扩散运动情况的一种采取回波平面成像序列进行扫描的成像技术。它不仅能对水分子扩散运动进行定性，还可通过选取不同的b值对其定量分析。其中，表观弥散系数（ADC）便是量化组织中水分子扩散运动快慢的指标，可在ADC伪彩图上直接测出ADC值，它能反映创伤半暗带区的水肿变化。脑创伤时，DWI能在极短时间内（几分钟）检测出缺血缺氧性脑损伤［23］，其信号和ADC值的变化能反映脑水肿程度、范围及类型，再结合常规磁共振序列（T2WI和T2FLAIR），能从时间上和空间上呈现脑创伤变化情况，但不能清楚显示核心损伤区界线。

2.2 PWI

PWI经静脉团注顺磁性对比剂，利用动态增强磁敏感加权和回波平面进行成像［24］，监测对比剂经过组织信号变化情况，得到时间-信号强度曲线，并通过分析、运算得到脑血容量、CBF、平均通过时间和达峰时间图。通过PWI可获取脑组织血流灌注及微血管分布信息，进而推测出创伤半暗带与CBF间的关系。除此之外，创伤性脑损伤时，PWI较DWI能更早地发现脑组织异常区，且其范围也大于DWI所显示的异常区，两者之间的不匹配很好地说明创伤半暗带的存在。然而，此技术具有有创性，并存在发生造影剂过敏等不良事件的风险。

2.3 ASL

ASL是一种利用血液中水分子作为内源性示踪剂进行颅脑灌注成像的无创MRI技术，对脑灌注、血液延迟到达敏感，可通过测量其主要生理参数CBF值定量评估脑灌注［25-26］。不仅如此，ASL与PWI一样，还可以获得脑组织微血管的分布情况。近年随着ASL技术的不断发展与突破，图像采集时间大幅缩短，空间分辨率也极大提高［27］，临床上常将其用于脑卒中患者（包括急性期、慢性期及恢复期）的检查，以此了解脑血流情况、缺血半暗带、梗死区有无侧支循环的建立及临床治疗效果等。与此同时，ASL在脑创伤中的作用也逐渐受到重视。国外研究表明，与传统的MRI技术相比，ASL对轻度脑创伤相关大脑改变更为敏感［28］。因此，脑创伤患者采用ASL序列扫描对临床及早得到患者微血管损伤程度及脑血流量情况十分重要。联合MRI其它序列（如DWI、SWI）还可动态观察创伤半暗带演变过程，这有利于临床治疗方案的选择。

2.4 SWI

SWI依据体内组织间磁敏感度存在差异及血氧水平依赖效应而形成影像，对顺磁性物质如出血后的代谢产物、钙化、铁沉积等敏感。SWI在检测出血灶大小、成分及评估出血性转化方面比其他磁共振序列更具优势［29-30］，且无需造影剂。与T1WI结合能确定创伤核心区及出血情况；与T2WI结合可较清晰地展示脑创伤核心区与半暗带区之间的界线，弥补了DWI 的不足之处。但SWI无法明确划分半暗带区与邻近正常组织。

2.5 MRS

MRS是一种利用核磁共振现象和化学位移作用，动态显示人体特定组织内能量与物质代谢变化情况的非侵入性技术。临床实践中较多用1H-MRS，它可以定量分析体内组织中的N-乙酰天门冬氨酸（NAA）、胆碱（Cho）、肌酸（Cr）和乳酸（Lac）等代谢物。MRS目前已成为一种评判脑创伤患者损伤程度和/或预后的生物指标［31］。如：NAA变化可预测预后、评估疗效，NAA/Cr可能评估损伤严重程度，Cr反映脑创伤后脑组织对能量的需求变化，Lac则反映脑组织有无缺氧［32-33］。研究表明［34］，中重度创伤性脑损伤患者，NAA水平是动态变化的，预后良好者NAA先下降后逐渐恢复，NAA/Cr介于对照组与预后不良组之间，降低预后不良者NAA水平一直处于低值，NAA/Cr也低于预后良好者；Cho能提示损伤早期炎性反应，但无法判断损伤情况；Lac在脑创伤早期升高。有学者通过联合应用DWI、3D-ASL及MRS发现这能更好地分析评估缺血半暗带［35］。但由于MRS存在受检时间长、磁场要求高等缺点［36］，限制了它在脑创伤半暗带中的充分应用。

2.6 DTI

DTI是在DWI的基础上发展形成的、唯一的一种可在活体中根据水分子扩散方向反映白质纤维束走向、形态及完整性等的新技术。其主要的参数有各向异性分数、ADC、平均扩散率、径向扩散率和轴向扩散率。DTI对白质纤维的损伤具有高度敏感性，它不仅可以精确检出脑损伤病灶，还可通过测量各向异性分数值对脑损伤程度进行定量分析，为预测预后提供客观依据［37］。另有研究表明，DTI可间接对创伤性脑水肿进行量化［38］。但是，活体脑组织中水分子的运动是受到约束的，与DTI的成像基础形成冲突，导致DTI在评估脑组织方面的应用受限［39］。

3 多模态磁共振成像评估创伤半暗带

在前期的缺血半暗带研究中已证实，DWI与PWI的不匹配可界定缺血半暗带的存在，且通过一种全自动实时算法还能分割半暗区和梗死核心区域，PWI/DWI的不匹配被公认为影像学诊断缺血半暗带的金标准［38,40］。但是，近年随着磁共振技术的发展，ASL及SWI的应用，PWI/DWI不匹配界定缺血半暗带的精准性受到了质疑［41］，认为PWI可能扩大了创伤半暗带的范围［42］。研究发现在急性缺血性脑卒中患者中，与PWI/DWI不匹配这一诊断标准相比，ASL/DWI、SWI/DWI均能准确识别半暗带，且ASL/DWI还具有高特异性及高敏感度，而SWI/DWI则能提供更多的数据［43-44］。在此基础之上，出现了采用多模态磁共振技术对创伤半暗带进行确定的相关研究。现目前最常用PWI/DWI的不匹配区域界定为创伤半暗带，但PWI具有有创性、费用高、造影剂毒副作用等缺点。研究发现ASL获得的CBF值与PWI所得的CBF值具有很好的一致性［45］。临床研究亦显示，脑创伤患者的ASL/DWI不匹配区域可认定为“创伤性半暗带”，但ASL对于较小脑创伤病灶的显示欠佳，推测可能与信噪比及空间分辨率有关［46］。因此，ASL/DWI不匹配界定创伤半暗带还需更深入地研究。传统观念认为，DWI高信号区为核心坏死区，但随着SWI的出现，发现脑卒中时SWI/DWI不匹配，由此认为DWI高信号区扩大了核心坏死区，SWI/DWI阳性不匹配区为缺血半暗带。有学者通过对大鼠脑创伤动物实验研究表明，SWI/DWI不匹配区的病理学改变与创伤性半暗带相同，且经AQP4-RNAi治疗后范围逐渐缩小，得出SWI/DWI不匹配可界定为创伤性半暗带［47］。与PWI相比较，SWI可捕获与之类似的血流动力学信息，但SWI具有更高的空间分辨率和信噪比［29,48-49］。因此，SWI替代PWI诊断创伤半暗带或可实现。还有临床资料显示，脑创伤患者的病灶在ASL图与SWI图上存在不匹配现象，及时有效治疗后复查，不匹配区较前减小，推测ASL/SWI不匹配亦为创伤性半暗带。无论是基础研究还是临床研究，均提示多模态磁共振成像技术可以判断创伤半暗带，为临床选择治疗方案及评估疗效提供客观有效的影像学资料。但对于SWI/DWI、ASL/DWI不匹配能否真正取替PWI/DWI不匹配诊断创伤半暗带，还有待大量研究深入探讨。

上述几种方法均是从形态学上评估创伤半暗带，不能反映创伤半暗带区代谢产物的变化情况，而MRS的应用则填补了这一不足。有学者通过对合并有轻、中、重度损伤、急性损伤（6～17 d）和损伤后1年的儿童进行了3D质子MRS检测，发现组织内NAA含量在创伤早期便出现下降，并认为这可作为判断脑组织损伤的一项早期指标［50］。另一项关于婴儿虐待性头部外伤的研究亦表明，脑损伤急性期NAA/Cho比值与NAA/Cr比值均下降［51］。临床研究发现，在脑创伤损伤区周围的水肿带，NAA峰及Cr峰显著下降，酸性代谢物增加［52］。Cho及Cr水平的变化还与创伤性脑损伤的进程及预后相关。MRS对关键神经代谢物质的高度敏感性，决定了其生物标记物的改变往往比常规影像学所观察到的结构与功能的变化更早，也决定了其在脑创伤中的重要价值。目前，DTI在创伤性脑损伤中的应用大多为评估损伤程度和预后，而应用于评估创伤半暗带的研究未见报道，但随着DTI技术的进一步成熟，未来有望成为研究创伤半暗带的一种手段。

4 小结与展望

创伤性脑损伤的高致死率及高致残率已为社会及患者家庭造成了严重的损伤，更为患者及其家属带来了巨大的身心伤害。如何降低创伤性脑损伤的致死率和致残率是当今社会的一大难题，也是医学界研究的一大课题。早期诊断创伤半暗带对临床改善创伤性脑损伤患者预后、降低致死率及致残率具有重要意义。多模态磁共振成像技术是一种非常有发展前景的技术，模态与模态之间相互补充、相互支持。联合应用多种模态的磁共振成像序列，不但能从形态学及分子生物学两方面实现早期评估创伤半暗带，还可预测患者临床结局和评价临床疗效。在诊断创伤半暗带方面，相较于单一采用一种功能磁共振序列，多种功能磁共振序列的组合更具有临床价值。但哪些序列的组合才可更快速、更精准、更敏感、更优化地评估创伤半暗带，目前尚无统一定论，这是未来研究的一个方向。