补肾解毒健脾冲剂对慢性乙肝病毒携带者HBeAg、HBV DNA 和肝组织学的影响*

程 晶 唐海鸿 李 群 邢宇锋 陈 亮 张 来 占伯林 贺劲松 周大桥

广州中医药大学深圳附属医院肝病科(广东 深圳，518033)

现代医学不主张治疗的HBeAg 阳性HBV 携带者，向肝癌及肝硬化进展的风险很大［1］，传染度高。若能早期介入，阻止其发展，使之转入“非活动性HBV 携带状态”，意义重大。我们根据中医的“治未病”理论，认为“脾肾亏虚﹑邪伏内郁”为其主要病机，研制了补肾解毒健脾冲剂，现将其对慢性HBV 携带者HBeAg 血清学转换和肝脏组织病理学的改善，及在抑制HBV 复制方面的作用，作一小结。

1 资料与方法

1.1 病例选择 200 例慢性HBV 携带者均来自于2012年9 月-2012年12 月全国四家知名肝脏病医疗单位，诊断参照2010年12 月制订的《慢性乙型肝炎防治指南》诊断标准［2］。分为治疗组和对照组。患者的年龄、性别、病程、肝功能、血清HBV DNA 的基线水平均具有可比性，见表1。

纳入标准:①血清HBsAg、HBeAg 和HBV DNA阳性者;1年内连续随访3 次，血清ALT、AST 均在正常范围内;肝组织学检查无明显异常。②符合脾肾亏虚体质或证候。③年龄在30～65 岁。④血清ALT水平1年连续3 次检测在30～40 IU/L 之间，⑤血清HBV DNA 水平在105copies/ml～109copies/ml 之间。⑥血清HBsAg 定量在10IU/ml～105IU/ml 之间。⑦肝组织学显示Knodell HAI ＜4 分，Ishak 纤维化评分≤3 分。⑧自愿参加本临床试验。

排除标准:①怀孕或哺乳期妇女。②精神疾病或其他严重脏器疾病者。③有滥用酒精或非法药品史，12 周内参加其他肝炎药物试验。④药物过敏者。⑤入选前24 周使用过核苷(酸)类似物或干扰素治疗。⑥非活动性HBsAg 携带者。⑦肝硬化或血清甲胎蛋白(AFP)升高者。⑧同时感染HIV ﹑ HCV 及HDV。⑨合并代谢性或自身免疫性肝病。⑩1年内出现血清ALT 或AST 不正常。

1.2 试验设计 采用区组随机方法，将合格病例分为治疗组和安慰剂对照组各100 例。由统计人员采用SAS 9.0 的PROC PLAN 完成程序编写和随机化操作。

1.3 治疗方法 治疗组患者用补肾解毒健脾冲剂(组成:仙灵脾﹑杜仲﹑怀牛膝、黄芪各15g，枸杞子﹑金银花﹑白术﹑茯苓﹑枳壳﹑郁金各10g，苦味叶下珠30g，丹参20g，三七5g)。对照组患者给予安慰剂治疗。实验药物由三九医药股份有限公司制成颗粒冲剂。1 剂/次，2 次/d，早晚饭后温开水冲服。

1.4 观察指标及方法 ①两组患者均于基线期、治疗24 周、48 周及72 周后检测血清HBV-M 及HBV DNA 定量;于基线期及治疗后检测肝活检组织标本。②安全性指标:在基线期及治疗后检测全部指标，并随时观察不良反应的发生。

1.5 病例的剔除和脱落 ①未能按规定服药者。②脱离，失访者。③依从性差、发生严重事件、并发症或对本药过敏者，破盲的个别病例，自行退出者。

1.6 统计学方法 应用SPSS 19.0 软件进行统计分析。计量资料呈正态分布，用(±s)表示，组内各指标治疗前后比较用自身配对t 检验，组间各项指标差值比较用成组t 检验。组间率的比较用χ2检验。P﹤0.05 表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者不同时段血清HBV DNA 下降比较见表2。结果表明:补肾解毒健脾冲剂对血清HBV DNA 下降有明显作用，但难以在72 周内使血清HBV DNA 达到阴转。

表1 两组患者一般情况、ALT 及血清HBV DNA 基线水平比较

表2 治疗24 周、48 周及72 周时血清HBV DNA 较基线下降情况﹝n (%)﹞

2.2 两组患者不同时段血清HBeAg 阴转及转换情况见表3。结果表明:补肾解毒健脾冲剂对血清HBeAg 阴转及HbeAg/HbeAb 血清学转换有一定作用，时间越长越明显。

表3 两组患者治疗前后血清HBeAg 阴转及转换情况

2.3 两组患者治疗前后肝细胞炎症活动分级的变化 见表4。

表4 两组患者治疗前后肝组织炎症活动度情况比较［n (%)］

2.4 两组患者治疗前后肝纤维化分期的变化 见表5。

表5 两组治疗前后肝组织纤维变化程度比较［n (%)］

2.5 安全性及不良反应 治疗结束后，各项应检指标均无明显异常。过程中，治疗组有2 例出现轻度腹胀食欲下降和胃部不适的症状，无须处理症状自行消失;1 例ALT 轻度升高，停服药物后经降酶治疗好转，证明补肾解毒健脾冲剂具有可靠的安全性。

3 讨论

慢性HBV 携带状态(免疫耐受期状态)具有“乙肝病毒高水平复制”和“转氨酶保持正常或低水平”两大特点，随着病程的延长，向肝硬化和肝癌进展的可能性大，传染性强，我们称之为“高危结局HBV 携带者”［3～8］。我国大陆一项随访达11年的研究结果显示了HBV 感染者的病毒载量与肝癌及慢性肝病的死亡率有很大关系。REVEAL 的研究结果也支持这一论点［9］。因此，成功干预治疗HBV 免疫耐受患者，使之保持在非活动的HBV 携带状态，不仅能降低HBV 的感染率，而且有利于防止与HBV 相关的肝硬化与肝癌的发生。目前西医学中只有干扰素和核苷(酸)类似物的抗HBV 疗效得到公认，但两种治疗手段对于HBV 免疫耐受患者效果甚微，因此对HBV 活跃的乙肝病毒免疫耐受患者不主张治疗，这不利于对疾病进行早期控制。中医药界对HBV 免疫耐受的病机与病理认识主要基于疫毒入侵与正气亏虚两方面，即“正邪交争”或“正虚邪恋”。经过文献整理及临床研究我们认为［10］:“脾肾亏虚、邪伏内郁”为HBV 免疫耐受期的中医药学基本病机，治疗原则还是应以补肾解毒健脾为主。并通过体质辨识就可以解决“无证可辨”的难题。我们甄选了治疗慢性HBV 携带者之中医药方剂:补肾解毒健脾冲剂，集补清活三法于一体。主治慢性乙肝病毒携带者及肝功能轻度异常者，具补肾健脾﹑清热解毒﹑行气利湿﹑活血舒肝之功。

我们的研究结果表明，补肾解毒健脾冲剂能有效降低HBV 免疫耐受患者血清中的HBV DNA 水平，对血清HBeAg 阴转及HBeAg/HBeAb 血清学转换有一定作用，治疗时间越长，效果越明显。但直接抗病毒的作用仍较弱。HBV 免疫耐受患者存在着不同程度的炎症和纤维化，改善炎症和纤维化，即能减缓疾病进一步恶化。补肾解毒健脾冲剂能有效减轻肝细胞炎症活动，对肝纤维化也有一定改善作用，安全性较高。我们清楚其疗效仍未能达到理想状态，但有改进的空间:首先通过疗效反馈，进一步探索其病机、证候规律;其次是筛选药物、优化处方，提高疗效;还有就是干预的恰当时机及疗程长短。这些问题需要更深入的研究，使治疗能有效调节HBV 免疫耐受患者的免疫功能，打破免疫耐受，阻断或降低HBV 感染者慢性肝炎、肝硬化、肝癌以及终末期肝病等不良结局的发病率与病死率。

［1］Lok AS，McMahon BJ.Chronic Hepatitis B:Update 2009 ［J］.Hepatology，2009，50 (3):661 -662.

［2］中华医学会肝病学分会，中华医学会感染病学分会.慢性乙型肝炎防治指南(2010年版) ［J］.传染病信息，2011，24 (1):Ⅲ-XV.

［3］European Association for the Study of the Liver.EASL Clinical Practice Guidelines:Management of chronic hepatitis B virus infection ［J］.J Hepatol，2012，57 (1):167 -185.

［4］Sherman M，Shafran S，Burak K，et al.Management of chronic hepatitis B:consensus guidelines ［J］.Can J Gastroenterol，2007，21(SC):5C-24C.

［5］Chen CJ，Yang HI，Su J，et al.Risk of hepatocellular carcinoma across a biological gradient of serum hepatitis B virus DNA level［J］.JAMA，2006，295 (1):65 -73.

［6］Iloeje UH，Yang HI，Su J，et al.Predicting cirrhosis risk based on the level of circulating hepatitis B viral load ［J］.Gastroenterology，2006，130 (3):678 -686.

［7］Yang HI，Lu SN，Liaw FY，et al.Hepatitis B e antigen and the risk of hepatocellular carcinoma ［J］.N Engl J Med，2002，347 (3):168-174.

［8］Yuen MF，Yuan HJ，Wong DK，et al.Prognostic determinants for chronic hepatitis B in Asians:therapeutic implications ［J］.Gut，2005，54 (11):1610 -1614.

［9］Chen G，Lin W，Shen F，et al.Past HBV viral load as predictor of mortality and morbidity from HCC and chronic liver disease in a prospective study ［J］.Am J of Gastroenterol，2006，101 (8):1797-1808.

［10］周大桥，童光东，贺劲松，等.慢性HBV 携带者的中西医诊治概况［J］.传染病信息，2012，25 (3):138 -142.