芪参二莲汤加聚乙二醇干扰素α-2a 联合利巴韦林治疗1b 型慢性丙型肝炎疗效观察

王炳予 袁星星 张雅丽

黑龙江省中医药科学院南岗分院(黑龙江 哈尔滨，150001)

丙型肝炎是由丙型肝炎病毒(Hepatitis C Virus，HCV)感染而导致的一种传播途径明确，起病隐匿，慢性化程度较高的疾病［1］。HCV 基因分为6 型和11 个亚型，其中1 型呈全球分布，占全部HCV 感染的70%，我国流行的HCV 基因型主要是Ib 型［2］。该型肝炎对聚乙二醇干扰素(pegylated interferon，PEG-IFN)α-2a 联合利巴韦林的抗病毒治疗持续应答率低，属于难治型丙型肝炎［3］。本研究通过应用自拟中药汤剂芪参二莲汤合用PEG IFNα-2a 同利巴韦林治疗CHC，取得良好的临床疗效，现将结果报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 62 例患者均为2011年5 月-2012年1 月来本院就诊HCV RNA 阳性基因Ib 型的CHC 患者，诊断符合2000年西安会议制订的《病毒性肝炎防治方案》［4］，其中男33 例，女30 例，年龄26～55 岁，平均(39.6±10.2)岁。入选标准:①ALT 反复或持续异常(超过正常值2 倍以上、低于正常值10倍以下)至少24 周。②HCV RNA 阳性，血清抗-HCV 阳性。③血常规无异常。④影像学检查提示无肝硬化。⑤均未接受过干扰素治疗，并无利巴韦林禁忌症。⑥可接受48 周治疗，且配合随访24 周。排除以下情况:合并严重心脑血管、肾、肺、神经系统、血液系统、糖尿病等疾病;妊娠及哺乳期妇女;其他肝炎病毒重叠感染者、HIV 患者;自身免疫性疾病患者等。随机分为治疗组30 例和对照组32 例，两组患者性别、年龄及一般情况差异无统计学意义(P ＞0.05)。

1.2 治疗方法 对照组32 例，给予PEG IFNα-2a (商品名:派罗欣)180μg，皮下注射，每周1 次;利巴韦林片900mg/d(体重＜75kg)或1200mg/d (体重≥75kg)口服;治疗组30例，在对照组用药基础上，加用芪参二莲汤，1 剂/d，早晚温服。由本院煎药机统一煎煮，方含黄芪、蒲公英、败酱草、茵陈各30g，西洋参、当归、半边莲、半枝莲、虎杖、猫爪草、石见穿、佛手各20g，女贞子、旱莲草、五味子、香附、生甘草各15g，苦参25g，治以益气滋阴，清热解毒。两组疗程均为48 周，停药后随访24 周。治疗期间可酌情使用重组人白介素-H 和粒细胞刺激因子，以提升血液中中性粒细胞和血小板数量。

1.3 观察指标 对纳入的62 例患者①治疗前4 周，每周检查1 次血常规，当血常规正常后，4 周检查1 次直至疗程结束。②密切观察两组患者的不良反应，若有较重不良反应致患者无法耐受时可终止治疗。③治疗前，治疗12 周、24 周、48 周及停药后24 周定期检测HCV RNA、肝功能指标(ALT、TBil)、外周血单个核细胞(Peripheral blood mononuclear cell，PBMC)所分泌的IL (白介素)-10、IL-12。

1.4 疗效标准 ①早期病毒学应答(early virological response，EVR):治疗12 周时，HCV RNA 转阴或HCV RNA 降低2log10以上。②治疗结束时病毒学应答(end-of-treatment virological response，ETVR):治疗48 周结束时HCV RNA 转阴。③持续病毒学应答(sustained virological response，SVR):治疗结束后随访24 周，HCV RNA 转阴。

1.5 统计学方法 所有资料均采用SPSS17.0 软件进行统计学分析，计数资料结果以百分率表示，率的比较采用χ2检验，计量资料结果以(均数± 标准差)表示，采用t 检验，P ＜0.05 为差异有显著性意义。

2 结果

2.1 两组患者治疗后疗效比较 见表1。

表1 两组患者疗效对比［n (%)］

2.2 两组患者治疗前后肝功能检测情况 见表2。

2.3 两组患者治疗前、后及随访外周血细胞因子比较 两组患者治疗前IL-10、IL-12 相比较，差异均无统计学意义(P ＞0.05)。两组患者治疗48 周后IL-10 水平较本组治疗前均有所降低，差异均有统计学意义(P ＜0.05);两组间治疗后48 周同时段相比较，治疗组患者改善优于对照组，差异有统计学意义(P ＜0.05)，随访24 周，两组间比较，差异仍具有统计学意义(P ＜0.05)。治疗48 后两组患者IL-12 水平较本组治疗前比较差异均无统计学意义(P ＞0.05)，但随访24 周显示，治疗组IL-12 水平较同时段对照组比较，差异有统计学意义(P ＜0.05)。见表3。

表2 两组患者治疗过程中ALT、TBil 比较(±s)

表2 两组患者治疗过程中ALT、TBil 比较(±s)

与本组治疗前比较，△P ＜0.05，△△P ＜0.01;与对照组同时段比较，☆P ＜0.05

表3 两组患者治疗前、后及随访IL-10、IL-12 对比(±s，pg/ml)

表3 两组患者治疗前、后及随访IL-10、IL-12 对比(±s，pg/ml)

与本组治疗前比较，△P ＜0.05，▲P ＞0.05;与对照组同时段比较，☆P ＜0.05，★P ＞0.05

2.4 不良反应 两组患者在48 周的治疗过程中出现个别不良反应，其中治疗组出现头痛1 例、轻度胃肠道反应2 例;对照组出现轻度抑郁1 例、头痛2 例、发热3 例、白细胞水平降低4 例、轻度胃肠道反应3 例。治疗组患者不良反应更轻，其对聚乙二醇干扰素α-2a 及利巴韦林耐受力相对更好。

3 讨论

CHC 是一种病毒性感染疾病，全球HCV 的感染率为3%［5］。抗-HCV 的出现，往往提示病毒复制的同时体内免疫功能已紊乱，不恰当地使用干扰素抗病毒会使患者病情恶化［6］。聚乙二醇化干扰素α-2a 与临床上常用的普通α-2a 干扰素比较，具有半衰期相对较长、给药时间间隔更大、病情治疗有效率更高等优势，目前已广泛应用于对CHC 的临床治疗中，且实践表明该药与利巴韦林联合应用，治疗效果更加理想［7，8］。应用PEG IFNα-2a 持续治疗过程中，需密切观察患者的不良反应，监测HCV RNA、肝功能指标，记录PBMC 分泌的IL-10、IL-12 水平变化以进行疗效评估。

HCV RNA 是诊断丙型肝炎的重要指标，HCV RNA 载量直接反应了HCV 复制活跃情况，研究表明HCV RNA 载量的升高与肝脏的损害相关［9］。ALT 存在于肝细胞的胞质和线粒体中，在HCV 损伤肝细胞时通过细胞膜释放入血中，ALT 水平是反映肝炎活动度、肝脏组织损伤及预后最敏感的指标之一［10］。PBMC IL-10、IL-12 水平与抗病毒治疗应答具有相关性，IL-10 通过抑制p70 蛋白的合成，抑制IL-12 的活化，减轻了炎性细胞因子对肝细胞的直接损伤，抑制炎症向肝细胞浸润，从而起到抗炎护肝作用［11］，对于Ib 型CHC 患者在抗病毒治疗前检测，有助于了解患者的免疫状态，指导免疫调节治疗，甚至可将血清IL-10、IL-12 水平作为干扰素治疗CHC 疗效预测因素之一［12，13］。

CHC 按照其临床表现及特点，中医诊断上多归于“胁痛”、“黄疸”、“疫病”等疾病范畴。一般认为“湿热疫毒”是其主要病因，基本病理因素则与“湿”、“热”、“毒”、“瘀”、“虚”等密切相关。慢性期则多表现为正虚毒恋，湿阻热结，气滞瘀阻，肝肾阴虚。复方中联合使用清热解毒、活血化瘀的中药能够改善肝脏微循环、增加肝实质血供、纠正肝内缺氧状态，有助减轻肝损害、修复肝细胞、增强肝细胞合成Alb、凝血因子的能力［14］。本研究采用临床自拟验方芪参二莲汤，以益气滋阴，清热解毒，配合PEG IFN α-2a 及利巴韦林进行治疗。方中重用黄芪、西洋参益气养阴;女贞子、旱莲草、当归、五味子、猫爪草养血柔肝益肾;半边莲、半枝莲、蒲公英、败酱草、苦参、生甘草清热解毒;茵陈、虎杖清热利湿退黄;石见穿、佛手、香附理气活血化瘀。全方气阴兼补，肝肾同治，共奏扶正祛邪之功。现代药理学研究发现，黄芪、西洋参、女贞子、旱莲草、生甘草具有保肝，调节免疫作用;五味子、半边莲、半枝莲、蒲公英、败酱草、苦参等药物具有抗肿瘤、抗病毒作用;据此推测，通过中药方剂益气养血，柔肝益肾的功效，可减轻患者各种不良反应。本次研究中，治疗组患者不良反应更轻，其对PEG IFN α-2a及利巴韦林耐受力相对更好。

综上所述，Ib 型CHC 采用芪参二莲汤加PEG IFN α-2a 联合利巴韦林治疗，疗效明显优于单用PEG IFN α-2a 合利巴韦林。不仅可显著抑制HCV RNA 复制，改善肝功能，保肝抗炎，减轻不良反应，加快疾病康复进程，而且预后良好稳定，进而改善患者生活质量，值得在临床进一步研究及应用。

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