肝移植供肝来源的现状与进展

李云山，邴 强，龚 静，周文君

（兰州市第一人民医院，甘肃 兰州 730000）

肝移植供肝来源的现状与进展

李云山，邴 强，龚 静，周文君

（兰州市第一人民医院，甘肃 兰州 730000）

肝移植；供肝来源；现状

1 活体肝移植

1988年12月巴西的Raia等[1]开展了世界首例儿童活体肝移植（Living Donor Liver Transplantation，LDLT），1997 年Lo等[2]首次报告了1例成人间用右半肝进行的活体肝移植（Adult-to-AdultLiving Donor Liver Transplantation，A-ALDLT）。进入21 世纪，活体肝移植在全球范围内得到迅猛发展。在我国，活体肝移植的数量逐年增加，据C L T R（中国肝移植注册项目）数据显示，截至2010年6月，国内共完成1400余例活体肝移植，活体肝移植技术日趋成熟。

由于活体肝移植需从健康的供体身上切取部分肝脏，在医学伦理学“无害”的基本原则下，要求对供体的损害降至最低，即将优先考虑供者的原则作为活体肝移植术的首要医学伦理原则。国外的调查研究发现：供者的并发症发生率可达38%，胆道并发症和切口疝是最常见的并发症，发生率分别为10%和5%[3]。我国2001年至2006年有5例活体肝移植供者因为并发症而死亡[4]。因此，术前需要对供者进行全面评估和严格筛选，从而保证供者安全，术中需选择合适的供肝切取方式。供者剩余肝脏体积（Remnant Liver Volume，RLV）和供肝总体积（TotalLiver Volume，TLV）比（RLV/TLV）宜控制在30%以上，以保证残余肝脏能在术后及早恢复代谢功能，尽可能避免并发症的发生。根据国内数据总结[5]发现：进行活体右半肝切取时需注意肝中静脉（M H V）的取舍及肝中静脉的重建，当RLV＞35%和评估移植物质量与受体质量比（G R WR）＞1.0%时，主要根据M H V解剖因素合理利用M H V，若V、Ⅷ段存在多支静脉汇入M H V不利于搭桥重建情况时，可选取切取肝中静脉或部分肝中静脉方案，反之将M H V留给供者，从而最大限度地保障供受者术后顺利恢复；若RLV≤35%或评估G R WR≤1.0%时，则分别倾向于不切取M H V和切取M H V术式，以保证术后供受者的安全，但也应考虑M H V解剖因素、脂肪肝情况、供受者年龄及受者术前状态等因素。

虽然活体肝移植能够取得良好的效果，但仍需重视活体肝移植受者的并发症。研究表明，胆道并发症是活体肝移植最常见的并发症，发生率约为15%～30%，其中胆漏是最常见的并发症。肝动脉栓塞以及腹腔感染的发生率均高于尸体肝移植，而熟练的技术能够在很大程度上减少并发症的发生[6]。

2 劈离式肝移植

劈离式肝移植是基于肝脏Couinaud 功能性分段理论，将完整的尸体供肝分割成2 个或2 个以上的解剖功能单位，分别移植给不同的受者，达到“一肝两受”甚至“一肝多受”。劈离式肝移植最早由Pichelmayr 和Bismuth 提出，并逐渐在世界各大移植中心应用。劈离式肝移植最常应用于一位成人受者和一位儿童，目前也越来越多地应用于成人之间。早期劈离式肝移植的效果不佳，其受者死亡率及移植物丧失功能的比例均较高[7]。然而，近年来报道显示，劈离式肝移植获得了与全肝移植相似的结果，劈离式肝移植1年、5年受者存活率可分别达到93%和77%[8]。供肝是否适合劈离有多个影响因素，包括供者死亡原因、供肝血管和胆道解剖学因素、供肝质量及脂肪肝情况、供肝者年龄、冷缺血时间以及供肝体积[8]。由于供肝劈离的限制条件，目前有争论的是：质量好的尸体供肝应该强制应用于劈离式肝移植，从而扩大供体来源[9]。但是，劈离式肝移植对外科技术有严格要求，而且只有一部分肝脏适合劈离。因此，劈离之前需进行严格评估，从而选择合适的供肝。

3 脑死亡供肝肝移植

脑死亡是指患者大脑整体功能永久丧失，意识呈不可逆丧失的状态，这种状态最早被描述为“深昏迷”。脑死亡标准由哈佛大学医学院于1968年8月提出，故又称为“哈佛死亡标准”。此后脑死亡标准在许多国家得到认可，并建立了各自的脑死亡诊断标准，这些标准成为脑死亡供者可以是移植器官来源的法律依据[10]。

在临床实践中，与活体器官捐献的移植物相比较，脑死亡供者的器官移植后移植物丧失功能的发生率较高，且慢性移植物功能丧失的机会也较大。脑死亡作为一个复杂的病理过程，对机体的各个器官均有严重的损害[11]。在西方国家，移植器官绝大多数来源于脑死亡供者，如西班牙每年器官捐献率高达34例/百万人[12]；在东方国家或地区（不含我国）绝大多数移植器官来源于亲属活体捐献；在我国，据统计每年因车祸死亡的人数高达13万人，因各种疾病在医院处于脑死亡状态的患者数量更加庞大。然而，因为脑死亡观念尚未被国人广泛接受，目前国内确诊脑死亡的病例有200余例，脑死亡者所捐献的器官成功用于移植者仅65例。我国脑死亡供者的器官移植近年来才刚刚起步，有关对脑死亡供者器官移植的系统研究几乎处于空白。从国内有限的临床实践来看，脑死亡供者器官移植术后效果较尸体器官移植差，与国外的疗效比较也有较大差距，尤其是肝移植。一方面是因国内缺乏对脑死亡供者围手术期处理的经验，更重要的是，许多研究发现，脑死亡状态本身就是影响器官移植效果的重要因素[13]。因此，在将脑死亡供者作为扩大器官捐献的常规来源之前还有许多问题亟待研究。

4 边缘供肝肝移植

到目前为止，对边缘供肝仍没有一个普遍认同的明确定义。一般说来，供者的一些因素与移植后早期移植物功能不良和原发性移植物无功能的发生密切相关，最终可以导致移植物存活率下降。凡是具有这些危险因素的肝脏均可以被认为是边缘供肝[14]。常见边缘供肝有脂肪变性肝脏、HBsAg 阳性肝脏、冷缺血时间超过14小时的肝脏等[15-19]。

4.1 脂肪肝

脂肪肝有两种类型：微泡型和大泡型。大泡型脂肪肝是影响肝移植术后移植物及受体存活的重要因素。大泡型脂肪肝病理分级：轻度(＜30%）、中度（30%～60%）和重度（＞60%）。目前认为轻度脂肪肝不影响移植物及受者的存活率，是扩大供体来源的重要途径，但对于中度脂肪肝的应用还存在争议，而重度脂肪肝被认为是肝移植的禁忌。针对供体脂肪肝＜30%和≥30%的中到重度脂肪肝的移植效果观察发现：脂肪肝＜30%和≥30%的中到重度脂肪肝的4个月和5年移植物存活率分别为87%、68%和77%、58%[18]。在多因素研究中发现，脂肪肝的严重程度并不是影响移植物长期存活的独立因素。这项研究表明，中到重度脂肪肝的应用也能够得到良好的效果。一般认为，重度脂肪肝可以通过取肝人员肉眼发现，而轻到中度脂肪肝需要通过病理诊断。但有文献报道，对36例肉眼认为不能应用的重度脂肪肝的进一步研究发现，通过病理检查有16%的供肝可以使用[19]。研究认为，脂肪肝应该应用于病情平稳的受者，不应该应用于有其他危险因素的受者[18]。也有研究发现，轻到中度脂肪肝能够安全应用于年龄小于70岁且MELD（终末期肝病模型）评分小于27分的受者[20]。

4.2 乙肝阳性供肝

如果能够应用乙肝阳性的供肝，则可以在一定程度上缓解供肝短缺。乙肝阳性供肝可分为抗HBc阳性供肝和HBsAg阳性供肝，抗HBc阳性的供肝在临床肝移植中应用比较普遍，而HBsAg阳性供肝的使用目前存在争议。由于抗HBc阳性供体存在诱发受者新发乙肝的可能，一般只能给予HBsAg阳性受者，但在供肝严重匮乏的情况下，也可用于HBsAg阴性患者。研究证实，对于抗HBc阴性受者术后单用乙肝免疫球蛋白可预防新发乙肝[21]。而对于乙肝受者联合应用核苷类似物和乙肝免疫球蛋白，可明显降低抗HBc阳性供体肝移植患者术后HBV（乙肝）复发的概率，患者和移植物生存率与使用抗HBc阴性供者比较，无显著性差异（P＞0.05）[21]。早期，由于HBsAg阳性供体可导致移植物功能衰竭，被禁止使用，随着肝移植术后预防乙肝复发的方法逐渐成熟，目前乙肝HBsAg阳性供体也逐渐被各个移植中心使用。研究表明，乙肝HBsAg阳性供体术后采用合适的抗病毒治疗能够收到良好的效果。Loggi等[22]报道了10例应用HBsAg阳性供体的患者，术后无患者出现乙肝相关并发症。

4.360 岁以上高龄供者供肝

60岁以上老年供者的供肝具有以下特点：肝脏较小、纤维化较重；动脉粥样硬化、脂肪变性；可能存在恶性肿瘤等[23-25]。由于供肝的短缺，近10年来供者年龄逐渐上升，老年供者供肝的比例越来越大，从1991年的约13%（供者年龄50岁）上升到2001年的30%。以往的研究认为，50岁以上供者的供肝移植后效果多不理想，术后发生移植物功能衰竭的危险性明显增大，受者死亡率及再次肝移植率也明显增加[26]。Mutimer等[27]统计了欧洲过去15年间行肝移植的4736例H C V（丙肝）感染患者及5406例酒精性肝病患者，发现供者年龄呈逐年上升趋势。50岁以上供者的供肝如果无其他危险因素，受者预后与年轻供者的供肝效果相似[28]。即使使用年龄大于60岁供者的供肝，肝移植术后的原发性移植物无功能、血管和胆管并发症、术后肝功能以及移植物和受者存活率与使用年轻供者供肝的受者比较，无显著性差异（P＞0.05）[24]。因此，有许多学者认为不应该把年龄作为供肝选择的限制条件,高龄并不是肝移植供肝选择的禁忌。但是年龄超过70岁供者的供肝与移植物和受者的低存活率似乎具有明显的相关性，因此这些高龄供者一般不作为供肝来源[29]。

4.4 冷缺血时间超过14小时的供肝

研究表明，冷缺血时间超过14小时供肝保存损伤的发生率是正常的两倍，采用此类供肝必须进行必要的防止再灌注损伤的预处理，否则可能发生原发性移植物无功能、移植物功能延迟恢复或不完全恢复、急性排斥反应、胆道狭窄、住院时间延长和移植物存活率降低等[30-32]。冷缺血时间过长是肝脏冷保存过程中肝细胞损伤的一个独立危险因素，其危险性远大于供者年龄，而且冷保存时间的长短与肝窦内皮细胞的损伤程度和血液高凝状态有一定关系。缺血-再灌注损伤是引起移植肝无功能或功能不良以及诸多并发症最重要的原因之一，也是除免疫学因素外影响移植物和受者存活最主要的因素。除冷缺血时间外，有研究认为，热缺血时间也是影响移植物存活的一个独立危险因素。因此，对于这部分供肝，关键在于改进器官保存技术，开发特殊的器官保存方法和更有效的器官保存液，尽可能减轻缺血造成的器官损伤，改善器官功能。我们相信，随着医药科技的发展，这类肝脏一定可以成为供肝的重要来源之一。

5 展望

随着肝移植技术的不断进步及等待肝移植治疗的患者日益增多，扩大移植供肝的来源已成为肝移植发展的重要因素。由于我国尸体供肝的减少及脑死亡法确立的困难，活体供肝仍是移植供肝最重要的来源。近几年，将边缘供肝纳入移植供肝选择的范围，在很大程度上缓解了移植供肝的供需矛盾。随着肝移植技术的不断发展与成熟以及供肝保存技术的不断发展与进步，移植供肝的来源将会不断扩大，更多等待肝移植的患者将会得到及时治疗。

[1]Raia S，Nery J R，Mies S.Liver transplantation from living donors[J]. Lancet，1989，2（1）：497-498.

[2]Lo C M，Fan S T，Liu CL，et al.Adult-to-adult living donor liver transplantation using extended right lobe grafts[J].Ann Surg，1997，226（3）：261-269.

[3]Ghobrial R M，Freise C E，Trotter J F，et al.Donor morbidityafter living donation for liver transplantation[J].Liver Transplant，2009（42）：781-789.

[4]Huang J，Millis J M，Mao Y，et al.A pilot programme of organ donation after cardiac death in China[J].Lancet，2012（379）：862-865.

[5]朱志军，侯建存，张雅敏，等.活体右半肝移植肝中静脉取舍选择与供受者的安全性[J].中华医学杂志，2009（26）：1825-1829.

[6]Shiffman M L，Brown R S，Thoff K M，et al.Living donor liver transplantation:summary of a conference at The NationalInstitutes of Health[J]. Liver Transpl，2002（8）：174-188.

[7]Emond J C，Whitington P F，Thistlethwaite J R，et al.Transplantation of two patients with one liver.Analysis of a preliminary experience with“split-liver”grafting[J].Ann Surg，1990（212）：14-22.

[8]Vagefi P A，Parekh J，Ascher N L，et al.Outcomes with splitliver transplantation in 106recipients[J].Arch Surg，2011（146）：1052-1059.

[9]朱志军，朱理玮，淮明生，等.体外劈离式肝移植22例临床分析[J].中华器官移植杂志，2010，31（4）：199-202.

[10]脑死亡判定标准起草小组.成人脑死亡判定标准（2009版）[J].疑难病杂志，2009（5）：271.

[11]G asserM，Wanga A M，Laskowski I A，et al.The influence of donor brain death on short and longterm outcome of solid organ allografts[J].Ann Transplant，2000（5）：61-67.

[12]Weiss S，Kotsch K，Francuski M，et al.Brain death activates donor organs and is associated with a worse I/R in jury after liver transplantation[J].Am J Transplant，2007（7）：1584-1593.

[13]Salim A，Martin M，Brown C，et al.Complications of brain death:frequency and impact on organ retrieval[J].Am Surg，2006（72）：377-381.

[14]Busuttil R W，Tanaka K.The utility of marginal donors in liver transplantation[J].Liver Transplant，2003（9）：651-663.

[15]Attia M，Silva M A，Mirza D F.The marginal liver donoran update[J]. Transplant，2008（21）：713-724.

[16]HashimotoK，MillerC.Theseofmarginalgraftsinlivertransplantation[J]. Hepatobiliary PancreatSurg，2008（15）：92-101.

[17]Moore D E，Feurer I D，Speroff T，et al.Impact of donor，technical and recipient risk factors on survival and quality of life after liver transplantation [J].Arch Surg，2005（140）：273-277.

[18]Durand F，Renz J F，Alkofer B，et al.Report of the Paris consensus meeting on expanded criteria donors in liver transplantation[J].Liver Transplantation，2008（14）：1694-1707.

[19]Rey J W，Wirges U，Dienes H P，et al.Hepatic steatosis in organ donors: disparity between surgery and histology[J].Transplant Proc，2009（41）：2557-2560.

[20]Avolio A W，Frongillo F，Nicolotti N，et al.Successful use of extended criteria donor grafts with low to moderate steatosis in patients with model for endstageliverdiseasescoresbelow27[J].TransplantProc，2009（41）：208-212.

[21]Donataccio D，Roggen F，De Reyck C，et al.Use of anti-HBc positive allografts in adult liver transplantation:toward a safer way to expand the donor pool[J].Transplant，2006（19）：38-43.

[22]Loggi E，Micco L，Ercolani G，et al.Liver transplantation from hepatitis B surface antigen positive donors:A safe wayto expand the donor pool[J].J Hepatol，2012（56）：579-585.

[23]Kuramitsu K，Egawa H，Keeffe E B，et al.Impact of age older than 60years in living donor liver transplantation[J].Transplantation，2007（84）：166-172.

[24]Gastaca M，Valdivieso A，Pjoan J，et al.Donors older than 70years in liver transplantation[J].Transplant Proc，2005（37）：3851-3854.

[25]Pertejo M A，Torres J G，Gillem P G，et al.Initial poor function in the age of old donors:prognostic factors[J].Transplant Proc，2007（39）：2109-2111.

[26]Grazi G L，Ravaioli M，Zanello M，et al.U sing elderly donors in liver transplan tat ion[J].TransplantProc，2005（37）：2582-2583.

[27]Mutimer D J，Gunson B，Chen J，et al.Impact of donor age and year of transplantation on graft and patient survival following liver transplantation for hepatitis C virus[J].Transplantation，2006（81）：7-14.

[28]Akamatsu N，Sugawara Y，Tamura S，et al.Impact of live donor age(＞or= 50）on liver transplantation[J].Transplantation Proc，2007（39）：3189-3193.

[29]Kim D Y，Cauduro S P，Bohorquez H E，et al.Routine use of livers from deceased donors older than 70:is it justified?[J].Transplantation，2005（18）：73-77.

[30]Cassuto J R，Patel S A，Tsoulfas G，et al.The cumulative effects of cold ischemic time and older donor age on liver graft survival[J].J Surg Res，2008（148）：38-44.

[31]Park J B，Kwon C H，Choi G S，et al.Prolonged cold ischemic time is a risk factor for biliary strictures in ducttoduct biliary reconstruction in living donor liver transplantation[J].Transplantation，2008（86）：1536-1542.

[32]Stahl J E，Kreke J E，Malek F A，et al.Consequences of coldischemia time on primary nonfunction and patient and graft survival in livertransplantation:a meta analysis[J].PLoS ONE，2008（32）：2468.

G420

B

1671-1246（2014）18-0157-03