炎琥宁注射剂不良反应文献分析与评价

张元澧

（甘肃省中医学校，甘肃 兰州 730050）

炎琥宁是从爵床科植物穿心莲中提取得到穿心莲内酯后经酯化、脱水、成盐精制而成的脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯钾、钠盐。炎琥宁通过提高中性粒细胞的吞噬能力，加强体液免疫能力，提高血清溶菌酶含量，从而达到抑菌功效[1]，具有清热解毒及抗病毒作用，临床上常用于治疗病毒性肺炎和病毒性上呼吸道感染，具有疗效快、毒性小等优点[2]。近年来，炎琥宁注射剂在临床上得到广泛应用，其不良反应（ADR）报告也日渐增多，其安全性受到社会的广泛关注[3]。为进一步阐明该制剂的不良反应概况，更好地指导临床合理用药，本文收集了近年来的有关文献，对炎琥宁注射剂的ADR进行系统性评价。

1 资料与方法

1.1 资料来源

以炎琥宁为关键词，查找2001—2011年国内主要的光盘数据库，包括维普中文科技期刊全文数据库、中国期刊全文数据库以及中国生物医学文献光盘数据库。

1.2 方法

按上述检索方法得到有关文献128篇，对关于炎琥宁注射剂的ADR进行统计，剔除重复报道的文献后，共有54篇文献入选，涉及患者356例。运用统计学方法，对356例ADR报告按照患者年龄、性别、ADR的级别、ADR发生时间和累及系统/器官的临床表现等进行统计分析。

2 结果

2.1 炎琥宁注射剂ADR患者的年龄、性别分布（见表1）

表1 炎琥宁注射剂ADR患者的年龄、性别分布[n（%），人]

由表1可知，在356例ADR患者中，儿童（0～14岁）发生ADR最多见，有182例，占51.1%，其中0～3岁的婴幼儿占了24.7%；15～20岁患者中ADR发生率为19.1%；21岁及以上患者中ADR发生率为29.8%。

2.2 ADR发生时间分布

356例发生ADR的患者中，多数发生在用药30分钟以内，最短的在用药5分钟时出现，最长的在用药第4天出现，27例连续多次用药的患者中，第2天出现ADR的病例最多（18例），约有6.2%的报告从不良反应过程描述中不能推断出ADR发生的时间，表明ADR报告过程描述欠完整。统计结果见表2。

表2 炎琥宁注射剂ADR发生时间分布

2.3 ADR分级构成

按照《ADR报告和监测管理办法》中的分级标准，将ADR分为新的、严重的、一般的3个等级。356例炎琥宁注射剂ADR的分级构成见表3。

表3 炎琥宁注射剂ADR的分级构成

从表3可知，炎琥宁注射剂引发的多为一般的ADR，占81.7%；新的ADR占12.1%；严重的ADR占6.2%。

2.4 炎琥宁注射剂ADR累及的系统/器官及主要临床表现

参照世界卫生组织《ADR术语集》的分类标准，将ADR报告中涉及的ADR名称规范化，按累及系统/器官分类统计。炎琥宁注射剂ADR累及的系统/器官及主要临床表现见表4。

表4 炎琥宁注射剂ADR累及的系统/器官及主要临床表现

从表4可以看出，炎琥宁注射剂ADR累及许多系统及器官，其中52.3%的患者皮肤及其附件受到损害；18.4%的患者受到全身性损害；10.0%以下的患者循环系统、神经系统、呼吸系统、消化系统等受到损害。

3 讨论

3.1 炎琥宁注射剂ADR发生与患者性别及年龄的关系

在356例发生ADR的患者中，男性188例，女性168例，经统计学检验，ADR发生率与患者性别无显著相关性（P＞0.05），表明炎琥宁注射剂ADR的发生与性别无关。儿童（0～14岁）发生ADR最多见，有182例，占51.1%，这个年龄段的ADR发生率较高，可能因为儿童脏器发育不成熟、药物代谢与排泄速度慢、个体之间差异大，且在病理状态下儿童各种生理功能减弱，导致其对药物比较敏感，故容易发生ADR[4]。此外，可能与这类患者上呼吸道感染、急性扁桃体炎等疾病发病率相对较高，使用炎琥宁注射剂的机会较多有关。因此，临床对儿童使用炎琥宁注射剂时需要更加注意其不良反应，最好实施个体化用药。

3.2 炎琥宁注射剂ADR与发生时间的关系

356例发生ADR的患者中，约72.7%发生在用药1小时内，27例连续多次用药的患者中，多数发生在第2次用药过程中，与文献[5]报道类似。有181例患者（50.8%）的ADR发生在用药30分钟以内，这可能与药物滴注速度、药物剂量、药物浓度有一定相关性。有文献报道[6-7]，滴注速度过快、剂量过大、浓度过高均可使瞬间进入静脉的药量过多，导致ADR出现的时间较早，也较严重，因此在临床使用该药时，在用药30分钟内应密切监护。

3.3 ADR分级构成分析

统计显示，炎琥宁注射剂新的ADR已经达到12.1%，可能与说明书内容不够完善有关。因此，要减少炎琥宁注射剂新的ADR的发生，就必须加强上市药品的临床再评价，及时发现新的ADR，从而促使厂商不断完善药品说明书内容，以指导医护人员临床用药。同时，临床医护人员应严格按说明书要求使用，对有药物过敏史或过敏体质的患者应避免使用，儿童慎用，临床应用时务必加强用药监护。

3.4 炎琥宁注射剂ADR的临床表现

炎琥宁注射剂的ADR以皮肤及其附件损害和全身性损害为主。皮肤及其附件损害主要表现为皮疹、瘙痒等过敏反应，其发生的原因在于中药注射剂生产工艺较粗，对于提取分离的温度、时间、溶剂用量、溶液浓度、提取次数、滤材、滤器等缺乏标准化要求[8]，这些都会影响中药注射剂的质量，使其成分复杂化，使其所含的蛋白质或生物大分子成为过敏原导致过敏反应发生[9-11]。炎琥宁注射剂引起的全身性损害包括发热、寒战、过敏性休克等，还累及呼吸、消化和循环等多个系统。穿心莲在中医体系里属于清热解毒类药物，其主要成分为穿心莲内酯，在使用时是否需要考虑患者的症状以减少ADR发生，值得临床医生思考。

除上述原因外，导致炎琥宁注射剂ADR居高不下的因素还有合并用药。据文献报道[12]，在输液中每增加一种药物，不溶性微粒就会显著增加，且与其他抗病毒药同瓶配伍后，药物之间相互作用的几率增加，所以应尽量减少多种药物同瓶混合输注。此外，部分中药注射剂在与常用液体配伍后，由于pH值改变，导致不溶性微粒增加，产生发热或过敏反应[12]，这也是导致ADR发生的危险因素。因此，临床在使用中药注射剂的过程中，应以说明书为指导，使用规定的溶媒，并且尽量减少合并用药。

临床在使用炎琥宁注射剂时，应详细询问患者的年龄、药物过敏史等，严格掌握药品的适应证、禁忌证，辨证论治，按药品说明书规定的用法用量及疗程用药，切忌超量或延期使用；静脉滴注时要从缓慢滴速开始，在最初30分钟内应注意加强观察，一旦怀疑为ADR应立即停止用药；最好单独滴注本药，尽量避免合并用药；医院应加强对中药注射剂的风险管理，增强医务人员合理用药的意识，减少或避免ADR的发生，确保患者用药安全有效。

在调查文献时发现，大多文献不够规范，质量有待提高，比较性的临床研究文献中大多无不良反应记录，或仅描述发生类型和例数，极少提及严重程度，除个案报道外，基本没有不良反应发生者的性别、年龄、临床用药情况等记录。建议临床研究者尽量详细报告所研究药物的不良反应情况，提高文献质量，以备综合评价药物不良反应，并将其用于上市后药品的安全性再评价，为进一步的前瞻性研究提供依据。

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