益生菌在肠病中的应用及安全性

谢晶日，孙 涛，张 杨，李 明

黑龙江中医药大学，黑龙江 哈尔滨150040

益生菌又称微生态调节剂、生态制品、活菌制剂，被广泛认为是一种具有活力、能独立存活的非致病性微生物。Tannock［1］将益生菌定义为能维护肠内菌群平衡的、具有活性的微生物。目前研究的益生菌主要有乳酸杆菌、双歧杆菌和半乳糖益生元等。近10 年来，益生菌制剂的研制和临床应用均取得了很大的进步，特别是在治疗和预防肠病方面。研究表明益生菌可通过调整人体内微生态群落或种群结构，保持肠道菌群平衡，促进内环境的稳定，降低肠内pH 值，增强局部免疫功能，防止肠内细菌易位等来防治肠病［2］。益生菌治疗肠病以不良反应小、治疗效果显著、适合长期服用等优点备受医生和患者的青睐，在治疗肠病方面突显出其不可替代的作用。

1 益生菌的功能

大量研究表明益生菌的功能主要有:增进人体健康的有益菌群，维护肠道菌群平衡;调节人体免疫力，防止感染;降低胆固醇、血脂和血压;防止有害物质的形成，延缓衰老;防癌和抗癌等［3］。其在治疗肠病方面的作用有大量文献报道。Nurmi 等［4］总结益生菌的主要生物学功能有:(1)降低肠内pH 值，造成致病菌不易生存的微环境;(2)促进胆汁的肝肠循环，降低肠内胆固醇的吸收;(3)增强免疫功能;(4)维持肠内上皮细胞屏障，防止肠黏膜细胞凋亡;(5)促进营养素的吸收以及增强肠蠕动和肠道抗感染能力;(6)防止结肠肿瘤的发生、发展和抑制肿瘤的扩散。

2 益生菌在治疗肠病中的作用机制

2.1 增强肠道黏膜的屏障作用 益生菌可通过调节肠道菌群、维护肠道上皮细胞排列的完整性、调节肠黏膜免疫功能从而自生物屏障、机械屏障、免疫屏障3 个层次增强肠黏膜屏障［5］。有研究表明益生菌通过分泌细菌素及上调防御素等来抑制致病菌的生长，增强肠道的固有防御功能［6］。范妮等［7］研究提示补充肠道益生菌，可改善菌群失调，进而促进生物屏障功能的恢复、维护肠黏膜屏障及减少内毒素的生成和吸收，可用于肝硬化患者的辅助治疗。张中伟等［8］研究发现，侵袭性大肠杆菌感染后，相邻细胞间原本正常的膜结构发生紊乱，claudin-1、occludin、ZO-1 和JAM-1 的表达明显减少，而经乳酸菌处理后细胞间紧密连接蛋白的表达较感染组明显增多;说明乳酸菌可修复侵袭性大肠杆菌(EIEC)引起的肠道损伤，涉及细胞间紧密连接蛋白，提示EIEC 的感染途径可能涉及紧密连接结构。

2.2 免疫调节作用 益生菌可以通过直接或间接的方式影响多种免疫细胞的功能，起到免疫调节和抑制相关炎症信号传导的作用。Pagnini 等［9］发现，在衰老加快小鼠P1/YIT 系(senescence-accelerated mouse P1/YIT strain，SAMP1/YIT)小鼠出现自发性结肠炎之前给予VSL#3(一种由长双歧杆菌、嗜酸乳杆菌、植物乳杆菌等八种益生菌组成的混合剂)可刺激小鼠肠道的免疫反应，激活NF-κB 转导途径及促进TNF-α 表达，并且小鼠的自发性结肠炎明显减轻，黏膜屏障功能几乎恢复正常;而抗TNF-α 治疗可抑制益生菌的这种减轻结肠炎症的作用。张文远等［10］实验结果表明，肠道微生态对TNBS 诱导的结肠炎大鼠的肠上皮细胞紧密连接具有明显的保护作用，其可能的机制是通过纠正肠道微生态，上调上皮细胞紧密连接蛋白occludin 的表达，降低结肠组织的TNF-α 水平，提高IL-10 水平，从而抑制内毒素通过紧密连接进入体循环。总结大量研究可以发现，益生菌主要通过抑制TLR4、TNF-α、NF-κB、IFN-γ、TGF-β 等抑炎因子的活性，升高IL-10等抗炎因子的活性，从而调节两者间的平衡，达到抗炎治疗的作用。

3 益生菌制剂在肠病中的应用

近几年，肠病的发病率逐年增高，益生菌在治疗肠病中的应用受到许多医学研究者的重视，相关的理论体系也日趋完善。目前，益生菌制剂已被广泛应用于许多肠病的治疗，包括腹泻、溃疡性结肠炎(UC)、克罗恩病(CD)、化疗及肝硬化患者肠黏膜炎、甾体类抗炎药引起的肠病等。

3.1 益生菌与腹泻

3.1.1 益生菌治疗小儿腹泻:腹泻是一组多病原、多因素引起的疾病，是我国小儿最常见的疾病之一，是造成儿童营养不良、生长发育障碍的主要原因之一。大量的研究证实，大多数腹泻患儿均存在肠道菌群紊乱。研究也表明应用益生菌制剂可以有效防治各种小儿腹泻。周新菊［11］用益生菌治疗小儿腹泻结果显示，服用益生菌可有效减少腹泻次数、腹泻时间，脱水病例数也明显减少。同时，益生菌较其他药物易服用，且副作用小。Chen 等［12］对急性腹泻住院患儿研究发现，酪酸梭菌、粪链球菌、肠系膜芽孢杆菌三菌联用剂型Bio-Three 可有效治疗小儿急性腹泻，缩短患儿住院时间。Bio-Three 不仅恢复正常肠道菌群，而且上调抗炎性因子并下调促炎性因子，显示出增强宿主免疫保护的作用。

3.1.2 益生菌治疗抗生素相关性腹泻:抗生素相关性腹泻(AAD)是指由于使用抗生素，导致肠道菌群失调而引起的腹泻，同时也包括抗生素本身的不良反应导致的腹泻。近年来，由于抗生素的广泛应用，AAD 的发病率明显增多。小儿和老年人为本病的高发人群。近年来，应用益生菌治疗AAD 已得到广泛认可。李玓嬗等［13］对老年AAD 患者服用益生菌治疗结果显示，老年患者服用益生菌后AAD 的发病率和治愈率高于未干预组。Sampalis 等［14］在一项随机、对照、多中心临床试验中，纳入437 例18 岁以上使用抗生素的住院患者，随机分配至试验组和安慰剂组，其中试验组从开始使用抗生素至结束后5 d 口服嗜酸乳杆菌和干酪乳杆菌的混合制剂，试验随访至益生菌使用结束后3 周，结果显示试验组AAD 的发生率明显低于安慰剂组(7.9% vs 13.6%，P ＜0.05)。

3.1.3 益生菌治疗化疗相关性腹泻:化疗相关性腹泻(CID)是进展期肿瘤患者接受化疗过程中最为常见的并发症之一。严重的CID 会导致患者化疗终止或药物减量，进而影响肿瘤的治疗效果。有研究显示，化疗药物可损坏肠黏膜上皮，进而使肠道菌群失调及细菌移位，导致腹泻的发生和加重。张冬梅等［15］对益生菌治疗CID 患者进行前瞻性研究显示，服用益生菌治疗的CID 患者，其KPS 评分明显高于治疗前，腹泻次数也明显减少，益生菌治疗有效。

3.2 益生菌与UC UC 是一种慢性非特异性炎症性肠病，目前发病机尚未完全阐明。但大量的实验和临床研究证实肠内细菌生态体系失调与本病的发生密切相关［16］。益生菌在本病治疗中的应用也取得了令人满意的效果。李雄彪等［17］研究发现，活动期UC 患者肠道厌氧菌、革兰阴性菌和乳酸杆菌数量都显著减少，而需氧菌、肠杆菌数量则没有变化。孔心涓等［18］采用益生菌(双歧杆菌、嗜酸乳杆菌、肠球菌三联活菌)联合低剂量柳氮磺吡啶(SASP)对轻中度溃疡性结肠炎进行治疗，同时与SASP 单剂量组比较发现，给药后2周无明显差异，给药后4 周，临床症状总评分、不良反应的发生率明显偏低、临床症状改善率、近期痊愈率、肠道双歧杆菌、肠球菌数量显著升高，益生菌联合低剂量SASP 可安全有效地治疗轻中度溃疡性结肠炎。霍丽娟等［19］通过对UC 大鼠的研究，发现益生菌可通过抑制IL-1β mRNA 和TNF-α mRNA 炎症因子的表达而减轻大鼠结肠黏膜的损伤，达到治疗UC 的作用。此外，在益生菌联合其他药物治疗本病方面也取得了一些进步，主要包括益生菌联合SASP 口服用药;益生菌联合灌肠药物用药;益生菌联合中药口服用药等［20］。每种方法各有所长，但在每种方法中，益生菌都体现了不可替代的作用。

3.3 益生菌与CD 在临床研究中，益生菌在CD 治疗中的价值目前并不十分统一。有些学者在研究中取得了令人鼓舞的结果。Guslandi 等［21］研究了酵母菌在克罗恩病缓解治疗中的作用，结果表明酵母菌对CD的缓解有较好的协同疗效。Guandalini 等［22］对鼠李糖乳酸杆菌在儿科领域中对CD 的治疗作用进行了研究，发现其同样具有显著效果。有些临床和基础研究所显示出的结果具有争议。更为重要的是，临床和基础研究的结果表明，仅有某些或某系列益生菌对CD患者具有有益作用。沈骏等［23］研究表明，与安慰剂相比，使用乳酸菌作为CD 维持治疗对减少CD 复发率无效。在对上述研究分析后，还应考虑纳入试验的患者样本量、观察期等因素可能会影响整个观察的结果，益生菌在CD 维持治疗中的作用仍然需要进一步探讨。

4 益生菌应用的安全性

随着益生菌制剂研究的不断发展，其安全性问题也日渐凸显。由于益生菌作为微生态制剂应用的领域具有一定的特殊性，因此其潜在的安全问题不容忽视。对于益生菌制剂的安全性问题主要包括以下几个方面:①感染能力:益生菌长期以来被认为“通常比较安全”，但从治疗作用考虑而选择的益生菌株通常对肠上皮细胞具有较好的黏附能力，而这一特性也可导致细菌易位的可能性增加［24］。芬兰国家疾病监测网在1990 年-2000 年对全国520 万人口中患菌血症患者的血培养物分析表明，有66 例患者的菌血症是由益生菌引起的，其中48 例为乳杆菌引起［25］。②超敏反应:益生菌的免疫刺激和免疫调节作用具有两面性，长期使用益生菌会引起肠道免疫系统的改变，尤其是对新生儿和个别免疫功能低下或有缺陷者，也有报道显示益生菌还会影响妇女的正常妊娠，以上人群应慎用益生菌［26］。③菌株携带耐药性基因:如果益生菌携带耐药基因，肠道内益生菌与病原菌间抗生素耐药性转移，会使感染变成一个严峻的问题。国内外一些体内实验研究表明，在肠道正常菌之间以及肠道正常菌与致病菌之间存在着耐药基因转移现象［27］。

5 展望

益生菌制剂在治疗肠病中所体现的不可或缺的作用已经得到大量的临床研究证实。特别是在防治UC和腹泻方面更有其独特的优势。但益生菌在治疗疾病方面仍然存在许多问题需要我们去解决，主要包括作用机制不明确;菌种的选择与组合不规范;菌种安全性问题等。益生菌制剂的不安全作用时有发生，但多为个案报道，机制也不甚明确。尽管如此，益生菌在治疗肠病方面的积极作用值得我们肯定。相信在不久的将来，通过学者的不断努力，益生菌不仅可应用在治疗消化系统疾病方面，还会在心血管疾病、肿瘤、各种疫苗的应用中体现自己的价值。

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