威尔森氏症引起的“铜娃娃”

黎芳

威尔森氏症又称为肝豆状核变性，世界范围内发病率约为3 110万，由威尔逊于1912年首先作为一种综合征进行了描述。威尔森氏症是一种常染色体隐性遗传性疾病，是由于ATP7B基因突变所致，导致铜在体内储积，故俗称“铜娃娃”。临床上以肝硬化、眼角膜K-F环和锥体外系症状及体征三大表现为特征。疾病早期易被误诊，如能早期诊断、及时有效地治疗，可以阻止疾病进展，改善临床症状。目前临床上主要通过金属螯合剂及锌制剂等方法进行对症治疗，尚无彻底治愈的方法。未来干细胞移植及基因治疗的进一步研究，有望达到根治该病的目的。

ATP7B基因的作用是在肝细胞内将由肠道吸收入血的铜转运到高尔基体内，与血浆蛋白结合形成铜蓝蛋白，并将体内多余的铜通过胆汁排出体外。威尔森氏症患儿体内因ATP7B基因发生变异，导致铜代谢障碍。主要表现在两个方面，即铜经胆汁排泄障碍和铜与铜蓝蛋白结合率下降。由此导致大量铜蓄积在肝细胞内，最终导致肝功能异常和肝硬化；体内过量的铜由血循环再蓄积在各器官，尤其是肝、脑、肾、角膜等，使细胞受损、坏死，导致各脏器功能损伤，临床上出现一系列各系统受损表现。

威尔森氏症的临床表现

威尔森氏症患儿出生时不发病，从出生到发病前为无症状期。随着孩子生长，通过饮食等摄入的铜在体内慢慢沉积，患儿逐渐出现器官受损症状，发病年龄以7 - 12岁最多见。通常年龄较小者多以肝损害起病，年龄较大者多以神经或精神症状起病。而有神经系统症状者，多数已有一定程度的肝损害，只是尚未引起临床症状。因此，当12岁左右的学生出现情绪异常，学习成绩下降，以及书写困难、动作笨拙、步态异常、口齿不清等症状时，应首先考虑本病。

肝脏损害可呈慢性或者急性发病，表现轻重不一，如肝硬化、慢性活动性肝炎、急性或亚急性肝炎，甚至爆发性肝硬化等，有时初诊就已经发现有肝硬化。严重者出现肝、脾质地坚硬，腹水、食管静脉曲张、脾功能亢进、出血倾向和肝功能不全的表现。B型超声波检查可发现肝硬化改变，亦常发现脾肿大。

神经系统症状可见于40% - 50%的威尔森氏症患者。铜在中枢神经系统的过量沉积主要在基底节，因而临床上突出表现是锥体外系症状。常见症状有类似帕金森病的肌强直、运动减少、静止性或意向性震颤、共济失凋、肌张力障碍、构音障碍、吞咽困难，以及发作性的痉挛状态、癫痫发作、头痛、失眠等。精神症状可表现为注意力、记忆力减退，抑郁、焦虑、强笑、傻笑，后期可表现为痴呆等。症状轻时不易发现，当家长察觉时疾病往往已进入中后期。50%左右患者可出现脑电图和头部MRI或CT异常改变。伴随神经系统症状的出现，可在眼部检查到K-F环，这是铜在眼角膜周边沉积所形成的棕黄色颗粒，初期用裂隙灯检查即可发现。

其他伴发的症状可有溶血性贫血、血尿或蛋白尿、精神心理异常等。患儿血清铜蓝蛋白测定通常低于200毫克/升，甚至在50毫克/升以下（正常小儿200 -400毫克/升），约90%的患儿血清铜降低；尿铜明显增高，24小时尿中常达100 - 1000微克/升；肝铜亦增高。

威尔森氏症的治疗

威尔森氏症目前尚不能根治。治疗目的是防止或减少铜在组织内蓄积，患儿需要终身治疗。开始治疗越早，预后越好。

药物治疗应用铜螯合剂促进铜从体内排泄，或应用锌制剂减少铜的吸收。青霉胺是治疗的首选，其结构中的巯基可以与铜螯合，发挥清除铜的作用，还可诱导一种内源性的金属清除剂金属硫蛋白的产生，不仅可以增加尿液中铜的排出，也可以减少细胞内的游离铜，是治疗该病的一线用药。首次服用应做皮内试验，阴性才能使用，阳性者酌情脱敏试验后服用。青霉胺可引起维生素B6缺乏，每日应补充维生素B610 -20毫克。服用青霉胺期间应定期检查血、尿常规和24小时尿铜等变化。该药的不良反应可见于10% - 20%的患者，于用药最初的1-3周可出现发热、皮疹、中性粒细胞减少、血小板减少及蛋白尿等。

盐酸三乙撑四胺及连四硫代钼酸胺（ TTM）这两种铜络合剂，适用于不能使用青霉胺者。口服锌制剂能诱导肠黏膜细胞合成金属硫蛋白，在十二指肠上皮细胞内结合食物中的铜，从而减少铜的吸收，并且铜可随肠上皮细胞的脱落排出体外。此外，锌还可诱导肝细胞内金属硫蛋白的合成，减少铜对肝脏的损伤。常用制剂为硫酸锌，服药后l小时内禁食以避免影响锌吸收。重症者不宜首选。

青霉胺与锌联合治疗可减少青霉胺用量，4-6个月后仅用锌做维持治疗。轻者单用锌盐也可改善症状，两药合用时最好间隔2-3小时，以免影响疗效。应避免食用含铜量高的食物，如肝、贝壳类、蘑菇、蚕豆、豌豆、玉米和巧克力等。

肝移植治疗通过移入正常的肝脏，从根本上取代病肝，使ATP7B酶发挥其正常的铜转运功能，把多余的铜排出体外，铜代谢紊乱被纠正，由于铜沉积造成的角膜、脑及肾损害症状亦将逐步得以减轻。因此，肝移植被认为是肝豆状核变性的根治手段。曰前全球肝豆状核变性患者约占肝移植总数的2%。肝移植适用于肝豆状核变性所致的急性肝衰竭或失代偿期肝硬化患者。Schilskv分析了美国和欧洲55例因肝豆状核变性而进行的肝移植，1年生存率79%，最长存活时间为20年。对于经积极驱铜治疗无效的终末期肝病，特别是暴发性肝衰竭患者，需考虑进行肝脏移植。暴发性肝衰竭以发病8周内出现进行性加重的凝血障碍及脑病为主要表现。对于一些有严重肝病且不能耐受药物治疗者，需要早期进行肝移植。严重的神经系统疾病在肝移植后可以改善，但这方面临床结果有争议。因此不推荐神经型肝豆状核变性患者进行肝移植。

本病患者日前尚需终身服用药物治疗。肝细胞移植及当前可以做到的肝脏移植，有望达到根治，但术后均需长期应用免疫抑制治疗。干细胞移植、基因治疗转变病变细胞或其他办法诱导免疫耐受，可避免移植排斥反应的问题，提供根治该病的方法。尽管该病的治疗有重重困难需要克服，但目前基因治疗的一些尝试及将来的进一步研究，有望达到安全有效的基因转变，最终治愈该病。