血清同型半胱氨酸升高的疾病预警及其研究意义

董芊芊，王四旺

（1. 苏州大学药学院，江苏 苏州 215123；2. 第四军医大学药学系药物研究所，陕西 西安 710033）

血清同型半胱氨酸升高的疾病预警及其研究意义

董芊芊1，王四旺2

（1. 苏州大学药学院，江苏 苏州 215123；2. 第四军医大学药学系药物研究所，陕西 西安 710033）

综述近年高同型半胱氨酸（Homocysteine, Hcy）血症的疾病预警及其研究的意义。查阅相关文献和总结了相关研究结果，在分析的基础上阐述了观点和建议。Hcy是人体一种非必需氨基酸，系甲硫氨酸的中间代谢产物；其血清中的参考值依性别、年龄不同有所差异，儿童4.8～15.0µmol/L，成人5～15µmol/L；高Hcy血症与心脑血管病、糖尿病肾病等慢性疾病的风险密切相关。对此，深入研究高Hcy血症与疾病危险相关性，阐明其发病机制，建立诊检“H型疾病”和防治该类疾病的预警措施，筛查和研制其治疗药物以及丰富临床治疗策略具有重要意义。

同型半胱氨酸；心血管疾病；H型疾病；预警

近年来，国内、外大量临床和实验研究表明，血清中同型半胱氨酸（Homocysteine, Hcy）水平与心脑血管病、糖尿病、肾病、肝硬化等有着密切关系[1-3]。如心血管病的危险因素除高血脂、糖尿病、吸烟等外，高Hcy血症已被广泛接受成为一项新的独立危险因素。因此，临床中Hcy水平的监测，对相关疾病的诊断、预防、治疗和预后具有重要价值。

1 Hcy的产生与代谢

1.1 Hcy的产生

Hcy是一种含硫的非必需氨基酸，是甲硫氨酸的中间代谢产物，可存在于任何细胞中。甲硫氨酸在体内与ATP作用转变为S-腺苷甲硫氨酸，去甲基后生成S-腺苷同型半胱氨酸，最终水解生成Hcy。正常成年人血清Hcy含量为5～15 µmol/L[4]，儿童为4.8～15.0µmol/L[5]，老年人＜16.0 µmol/L[6]；一般认为血清Hcy含量超出参考值水平即为高Hcy血症，并提示疾病预警。

1.2 Hcy的代谢途径

正常情况下，Hcy的分解代谢主要通过以下2种途径。（1）再甲基化途径：重新甲基化生成甲硫氨酸，即甲硫氨酸循环，此过程需要叶酸、甜菜碱、亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）、维生素B12等；（2）转硫化途径：在胱硫醚-β-合成酶（CBS）的作用下与丝氨酸合成胱硫醚，再在胱硫醚酶作用下生成半胱氨酸，然后再进一步分解；该途径中酶的活性依赖于维生素B6。

2 Hcy水平升高的原因

2.1 遗传因素

Hcy代谢参与的CBS、MTHFR所涉及相关基因缺陷可导致酶缺乏，相关基因如C667T突变引起酶活性下降亦可引起Hcy水平升高；而由这类遗传代谢性障碍可致血清Hcy浓度持续大幅度升高，甚至超出正常值的10倍。

2.2 营养因素

代谢辅助因子如叶酸、维生素B6、维生素B12的缺乏，可影响CBS和MTHFR的合成受阻或活性降低，致使Hcy在体内的代谢障碍而聚集于体内，引起血清Hcy升高。我国居民饮食习惯多将食物煮熟或烹制后食用，如此可造成存在于蔬菜、肉类等食物中90%以上的叶酸被破坏，导致部分人群缺乏叶酸等维生素类成分；这一事实已被研究证实，血清中Hcy水平与这3种辅助因子的水平呈负相关[7]。

2.3 性别及年龄因素

研究表明[8]，成人Hcy水平存在年龄及性别差异，一般男性略高于女性，并随年龄增长而逐渐升高。但绝经后女性与男性间Hcy水平无明显差异，提示雌激素水平与Hcy的代谢有关。

2.4 其他因素

张庭廷团队[9]证实，吸烟者体内的Hcy水平显著升高，同时，缺乏运动、过量咖啡等也可能影响对五谷、蔬菜、水果、肉类的摄入而引起叶酸、维生素B6、维生素B12的缺乏，间接升高血清Hcy。另外，由于肾脏是代谢和清除Hcy的主要器官，所以肾功能不全或肾衰竭患者的Hcy代谢能力下降，体内血清Hcy水平亦升高。

3 Hcy的临床诊断价值

3.1 心脑血管病

伴有高Hcy血症的原发性高血压为H型高血压[10]。研究显示，H型高血压患者的心血管危害事件发生率较非H型高血压患者高出5倍，较正常人高出25～30倍；高Hcy血症的脑卒中风险比正常人高出约12倍[11]。其机制可能是：（1）高Hcy水平能刺激平滑肌细胞增殖。平滑肌细胞增殖促进血管内皮胶原组织增生、血管壁增厚，进而导致血管重塑[12]。（2）内皮源一氧化氮（NO）生成大量减少。血管内皮细胞合成的血管活性物质NO可舒张血管平滑肌，当出现高Hcy血症时，Hcy与NO反应生成Hcy化合物，同时产生大量超氧化物和氧自由基直接或间接减少NO、抑制了NOS的活性，从而抑制血管舒张功能和使外周血管阻力升高，从而引发高血压[13]。（3）增加血小板的粘附和聚集，加速血凝块形成，增加心脑血管病的风险[14]。

3.2 糖尿病

糖尿病是一种常见的内分泌代谢性疾病，其重要的并发症糖尿病肾病由肾脏微血管损伤引起，已成为晚期糖尿病患者主要死亡原因之一。研究表明，高Hcy血症可诱导过氧化酶的合成与释放，增强自由基活性，对血管内皮细胞直接产生毒性，进而诱发肾脏内皮损伤，发生蛋白尿[3]。因此，Hcy水平不仅是心、脑血管病的独立危险因子，亦可能是糖尿病肾病等血管性疾病成因的重要机制。

4 Hcy水平的疾疾病预警意义及前景

综上所述，高Hcy血症伴随着多种疾病尤其是心脑血管、遗传和糖尿病肾病等疾病的危险是不争的事实。但至今血清Hcy指标尚未列入国、内外临床疾病诊断常规检验项目，这说明：（1）不同人群的血清Hcy水平正常值范围的标定是进一步研究其与疾病相关性的基础；（2）血清Hcy水平与疾病的关联、特性和专属性等尚需更深入的实验及流调研究；（3）阐明血清Hcy水平鉴别诊断疾病的程度、防治及其预后具有重要意义。

目前，业已证实血清Hcy水平与H型高血压、脑卒中等发病密切相；还证实叶酸能够改善高Hcy水平导致的血管内皮功能紊乱，降低心血管病和脑梗死发病率[15]；而且相对或绝对缺乏B族维生素亦可导致Hcy水平升高。由此说明，在积极开展心脑血管疾病与Hcy水平关系的同时，建立高Hcy血症动物模型筛查高效低毒防治H型高血压、H型心脑血管等疾病的药物，为临床提供优效治疗药物和策略将成为未来临床医药科学重要的发展领域。

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（责任编辑：裘永强）

The disease warning of hyperhomocysteinemia and its research significance

DONG Qianqian1, WANG Siwang2
(1. College of Pharmaceutical Sciences, Soochow University, Suzhou 215123, China; 2. Institute of Materia Medica, School of Pharmacy, the Fourth Military Medical University, Xi'an 710032, China)

To review the disease warning of hyperhomocysteinemia and its research significance in recent years, the paper accessed to relevant documents, summarized the research results and demonstrated our suggestions based on the analysis. Homocysteine (Hcy) is a non-essential amino acids in the human body. The normal range of serum Hcy varies in accordance with age and gender. Hyperhomocysteinemia is closed related to cardiovascular and cerebrovascular disease, diabetic nephropathy and other chronic diseases. In this regard, it is significant to clarify its pathogenesis, establish the diagnosis check of “H-type diseases”, screen and develop of drugs and accumulate clinical therapeutic strategies.

homocysteine; cardiovascular disease; H-type diseases; early warning

R4

A

1674-490X(2014)05-0089-03

2014-08-21

董芊芊（1993—），女，山东枣庄人，主要从事中药学研究。E-mail: 563468887@qq.com