卒中后抑郁伴高同型半胱氨酸血症研究

高天初，李会敏，刘喜艳，史福平

（1. 河北大学医学部，河北 保定 071000；2. 河北大学附属医院神经内科，河北 保定 071000）

卒中后抑郁伴高同型半胱氨酸血症研究

高天初1，李会敏2，刘喜艳1，史福平2

（1. 河北大学医学部，河北 保定 071000；2. 河北大学附属医院神经内科，河北 保定 071000）

脑卒中患者的1/3发展为卒中后抑郁（post-stroke depression，PSD）。PSD加剧了脑卒中所带来的负面影响，增加了病死率，减缓了神经功能的恢复时间，削弱了恢复程度。目前研究表明高同型半胱氨酸血症（hyperhomocysteinemia，HHcy）与普通人群中的脑卒中的发生具有相关性，但其与PSD的发生尚未明确。近年来，有关二者之间各方面的相关性研究较多（如流行病学、病理生理学机制、临床表现、诊断评估及药物治疗等），引起了广泛关注。

卒中后抑郁；高同型半胱氨酸血症；临床研究

卒中后抑郁（post-stroke depression，PSD）是脑卒中患者在精神及情感方面最为常见的并发症。高同型半胱氨酸血症（hyperhomocysteinemia，HHcy）则已被证实为与心脑血管疾病、外周血管疾病以及神经系统退行性病变等多种疾病呈高度相关的危险因素[1]，并且是脑卒中的独立危险因素[2]，近年来得到国内外学者的广泛关注。据有关部门统计，目前脑卒中已成为中国公民致死、致残的首位原因[3]，故积极地寻找脑卒中及其并发症的危险因素并进行防治成为了广大医务工作者的重要任务。

1 流行病学

脑卒中后抑郁是常见的脑血管病并发症之一，发病率国外报道为5%～70%[4]。来自于PCSS（The perth community stroke study）的报道发现，在其所研究的294例卒中患者中，4个月时其PSD的发病率为23%，其中重度抑郁为15%[5]。此外，有研究称，脑卒中幸存者与其年龄相当的非卒中人员相比，前者出现临床抑郁症状的风险是后者的6倍。已患有PSD的患者在其后十年的病死率则是未患有抑郁症状的卒中患者的3倍。国内报道发病率多为1/3以上[6]，近期中国一项针对某一线城市社区的116位卒中患者随访中发现，其中PSD检出率为27.6%[7]，这可能与一线城市良好的医疗条件与社会保障有关。虽然由于许多混杂因素如脑卒中后抑郁患者的界定、不同的诊断标准和心理测试方法、研究者的临床经验等使得PSD的发病率尚难精确，但其较非抑郁卒中患者承受着更多的躯体与精神痛苦，运动功能恢复较差，经济负担更重。

2 发病机制

近年来，关于PSD的发病机制国内外学者进行了大量的研究，尚无统一定论，但普遍认为PSD是一种以脑卒中为基础，多种因素所介导的、社会心理学和神经生物学机制共同参与的结果[8]。主要神经生物学机制包括：（1）神经解剖学机制。人类的情绪状态及精神智能活动主要由优势半球的额叶、下丘脑及边缘系统负责。当这些组织结构受损时会出现智能障碍、行为障碍、性格改变、喜怒无常、精神异常及记忆力下降等，进而导致抑郁症状。（2）神经递质机制。化学性突触传递是神经系统进行信息交流的重要方式，其中与精神情感活动密切相关的有5-羟色胺（5-HT）能传导通路、去甲肾上腺素（NE）能传导通路以及多巴胺能传导通路，统称为单胺类神经递质通路，当发生急性脑卒中造成其受损时，可导致神经递质合成下降、代谢平衡失调，最终造成抑郁状态[9]。（3）与神经内分泌的相关性。由于下丘脑的多巴胺能神经元还参与组成结节漏斗多巴胺通路，故单胺类神经递质还可以影响神经内分泌功能，主要表现在下丘脑-垂体-肾上腺轴与下丘脑-垂体-甲状腺轴上，构成了PSD与神经内分泌的相关性的生理机制。（4）基因多态性。有研究表明既往抑郁病史或相关家族病史是出现PSD重要因素之一，提示PSD可能有遗传易感性。如有研究发现5-HT转运蛋白连接启动子区的基因中SS基因型及5-HT受体基因（HTR2C）均与PSD的发生具有相关性[10-11]。

同型半胱氨酸（Homocysteine，Hcy）是体内的一种含硫氨基酸，是蛋氨酸循环的中间代谢产物。Hcy在体内有多种代谢途径，其中在蛋氨酸合成酶的作用下进行转化代谢是其最为重要的代谢途径之一。在蛋氨酸循环中，Hcy以维生素B12为辅助因子，再生成蛋氨酸，并且此途径中的甲基供体N5-甲基四氢叶酸亦需要以维生素B12作为辅酶的5，10-亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）对N5，N10-甲基四氢叶酸进行催化而得。由此可见，B族维生素在Hcy的代谢转化过程中扮演着重要角色[12]，一旦缺乏就可能导致HHcy。

虽然HHcy作为多种疾病的预测指标已在临床上得到广泛应用，但其是否可作为PSD危险因素及预测指标尚缺乏充足的证据。近年来，国内外有多项研究表明HHcy与PSD关系密切[13]，但具体机制尚不清楚，可能为：（1）以HHcy为重要表现的B族维生素缺乏导致了与情感活动密切相关的单胺类物质（如去甲肾上腺素、5-羟色胺等）的代谢异常[14]，进而出现抑郁症状；（2）高浓度的同型半胱氨酸亦可作用于分布在边缘系统N-甲基-D-天门冬氨酸受体，造成边缘系统的代谢紊乱[15]；（3）与细胞膜上的Na-K-ATP酶活性受抑制有关；（4）Hcy可以导致脑组织间细胞因子增加，产生非特异性炎症反应，造成神经细胞功能减退[16]；（5）由基因多态性所造成，如曹琳等[17]发现MTHFR基因C677突变纯合子TT型携带者较容易缺乏叶酸和维生素B12，造成HHcy，并发现其与PSD的发生具有显著相关性。

3 临床表现

PSD的临床表现与原发性抑郁大致相同，但也有不同的地方。其区别主要在于PSD患者应具有脑卒中的既往病史，多数具有卒中后的躯体症状，如言语障碍、运动障碍以及感觉障碍等。在卒中发病后数日至数年均有出现抑郁症状的可能性，主要表现为：（1）情绪低落、情绪不稳、委屈、易哭；（2）失眠、梦多、早醒或入睡困难；（3）对以前感兴趣的事物兴趣下降，不愿与人交往，不愿参加活动；（4）常伴有躯体症状，如食欲下降、体重减轻，常诉心悸、胸闷、气短、四肢疼痛等；（5）总感疲劳，不愿活动，不能胜任之前的工作及劳动；（6）悲观，担心拖累家人，对未来不抱希望，自暴自弃，甚至有自杀的念头。

4 诊断及评估

4.1 PSD的诊断

PSD是脑卒中的并发症之一，故诊断应是在具有卒中病史的同时伴有抑郁。目前主要采用的诊断系统包括《国际疾病分类》第10版（ICD-10）、《精神障碍统计和诊断手册》第4版（DSM-Ⅳ）以及《中国精神疾病分类方案与诊断标准》第3版（CCMD-3）。但这3个诊断系统中均未对PSD有明确定义及规定，如DSM-V中将PSD归类为“其他医学情况所致的抑郁障碍”[18]，而CCMD-3中关于PSD的诊断主要应参照“脑血管病所致精神障碍”的相关内容。由此可知，关于PSD的诊断尚无统一的、特异性的诊断标准，这也是研究PSD发病率所得结果差异较大的原因。

4.2 PSD的评估

PSD的大多依靠症状量表作为评估手段来确定患者是否有抑郁症状及其严重程度。根据评估方式评估量表可分为自评量表和他评量表。自评量表主要包括90项症状自评量表（SCL-90）、宗氏抑郁自评量表（SDS）、流调用抑郁自评量表（CES-D）等，这些量表使用简便，能较为真实地反映患者的主观感受，但对严重迟缓抑郁的患者应用受限。他评量表包括汉密尔顿抑郁量表（HAMD）、蒙哥马利抑郁评定量表（MADRS）以及综合医院抑郁量表（HADS）等，其中HAMD抑郁量表所受其他因素影响较小，评定方法简便，标准明确，易于掌握，是临床上评定抑郁状态时应用最为普遍的量表[19]。

5 临床治疗

5.1 抗抑郁药物治疗

PSD的治疗应在积极治疗原发卒中的同时，根据抑郁的程度给予相应的抗抑郁药物。较为传统的抗抑郁药物如三环类抗抑郁药物（TCAs）和单胺氧化酶类抗抑郁药物（MAOIs），这类药物的不良反应较多，常出现心律失常、心搏骤停以及体位性低血压等，已不再作为PSD抗抑郁治疗的首选药物。目前临床上常用的新型抗抑郁药物包括：（1）选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs），如氟西汀、舍曲林等；（2）选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂（NNRIs），如马普替林等，为四环类抗抑郁药；（3）5-羟色胺及去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRIs），如文拉法辛、度洛西汀等；（4）去甲肾上腺素及特异性5-羟色胺能抗抑郁药（NaSSAs），如米氮平等。其中SSRIs类药物以其治疗效果好、安全系数高、服用依从性好而成为抗抑郁治疗的首选药物[20]。

5.2 非药物治疗

近年来，PSD的非药物治疗取得了很大的成果，使其从原来的辅助措施成为了PSD治疗的重要部分。主要包括：（1）经颅磁刺激（TMS）及重复经颅磁刺激（rTMS）。通过调节不同的频率，释放磁信号无衰减的透过颅骨刺激大脑神经以达到治疗目的。该方法无痛、无创、安全、有效，已为诸多学者所证实[21]。（2）针灸治疗。 针灸治疗在改善PSD患者抑郁症状的同时可促进神经功能的恢复，是一种不良反应小、收益高、疗效确切的治疗方法。（3）运动疗法。该方法是康复医学最为重要治疗手段之一，患者通过运动训练以获得运动或感觉功能的恢复。除改善躯体症状外，运动疗法还可以使人高度集中，是控制精神紧张和心理失调的有效途径。（4）音乐疗法。是一种新兴的治疗方法。音乐的频率、节奏和有规律的声波振动可引起颅腔内神经组织产生共振，进而会直接影响人的脑电波，改善患者的心境，具有一定的治疗价值。（5）心理治疗及社会家庭支持。家庭成员及社会支持可减少PSD患者的心理应激，消除自卑情绪，提高治疗信心，直接影响了PSD患者的精神状态。护理人员掌握一定的心理疏导方法及临床特征将有助于脑卒中患者的功能恢复及负面情绪的疏导[22]。

5.3 高同型半胱氨酸血症治疗

虽然关于HHcy导致PSD的作用机制尚无定论，但多项研究表明，积极地降低伴有HHcy患者的血浆Hcy水平，对于其抑郁症状的缓解及治疗有着重要意义。Almeida等[23]研究发现在晚年抑郁患者中伴有HHcy者占15%，当血浆Hcy浓度每降低0.19 mg/L，抑郁发病率将减低20%。国内学者王海鹏等[24]通过对所收集的102例PSD患者研究发现，其中68例伴有HHcy，占总例数的2/3，且PSD患者的抑郁程度与血浆Hcy浓度之间呈正相关（相关系数为0.488，P＜0.01），与Almeida研究结果大体一致。鉴于HHcy多为缺乏作为辅酶的B族维生素所引起，目前临床上常通过给予口服或肌肉注射叶酸及甲钴胺进行治疗，以维持Hcy的正常代谢。薛艺东等[25]对80例伴有HHcy的PSD患者每隔一日给予500 µg剂量的甲钴胺针剂治疗，共持续8周，结果发现与治疗前及未给予甲钴胺针剂治疗的对照组相比，治疗组的SCL-90总分、阳性项目、阳性总分及均分均显著优于治疗前及对照组（P均＜0.05），血浆Hcy水平亦下降明显。Miller等[26]研究发现在美国约1/3的抑郁症患者伴有HHcy，在给予抑郁患者SSRIs类药物的同时补充叶酸以降低血浆Hcy的浓度，能达到更好的抗抑郁治疗效果，并推荐对抑郁患者常规给予叶酸治疗。

6 结语与展望

目前对于伴有HHcy的PSD研究尚处于初步阶段，需要大量的相关研究工作需要开展。主要集中在：（1）统计出确切的PSD的发病率及其中伴有HHcy患者所占比例；（2）建立一个适合卒中人群的抑郁评定量表，完善PSD的筛选及诊断；（3）明晰HHcy引发PSD的具体机制及过程；（4）通过治疗降低血浆Hcy浓度对PSD症状的改善程度及其预后的影响，尚需大规模的临床研究以提供充足的证据。

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(责任编辑：高艳华)

Research on post-stroke depression with hyperhomocysteinemia

GAO Tianchu1, LI Huimin2, LIU Xiyan1, SHI Fuping2
(1. Health Science Center, Hebei University, Baoding 071000, China; 2. Department of Neurology, Affiliated Hospital of Hebei University, Baoding 071000, China)

One third of all stroke survivors develop post-stroke depression(PSD). It's negatively impacts stroke outcome with increased morbidity, mortality and poorer functional recovery. Accumulating data suggest that hyperhomocysteinemia(HHcy) be associated with the risk of stroke in the general population, but the relationship remains unclear in PSD patients. In recent years, there have been a lot of studies on the correlation between them in many aspects (such as epidemiology, pathophysiology, clinical manifestation, diagnosis, and biological treatment), which has aroused wide concern.

post-stroke depression(PSD); hyperhomocysteinemia(HHcy); clinical research

R749

A

1674-490X(2014)05-0068-05

2014-08-27

高天初（1987—），男，河北保定人，医师，在读硕士，主要从事脑血管病的预防和治疗研究。E-mail: 316336070@qq.com

李会敏（1963—），女，河北保定人，主任医师，硕士，硕士生导师，主要从事脑血管病的预防和治疗研究。E-mail: 13682810670@qq.com