恶性肿瘤患者感染实验室诊断的研究进展

郭 凡(综述)，刘诚明(审校)

(1 新疆医科大学，乌鲁木齐 830054； 2.新疆医科大学附属肿瘤医院检验科，乌鲁木齐 830011)

恶性肿瘤患者的继发性感染不可忽视，对这些感染及并发症进行早期诊断、鉴别诊断及治疗一直是临床所关注的问题。早期诊断重症感染对于指导恶性肿瘤患者的临床用药具有关键作用。降钙素原对细菌感染、真菌感染以及脓毒症等具有高度敏感性和特异性，而内毒素、(1-3)-β-D-葡聚糖是鉴别细菌与真菌感染的重要指标。现就感染的实验室诊断研究进展予以综述。

1 降钙素原

1.1降钙素原的来源以及生物学活性 降钙素原是降钙素的前体，是一种无激素活性的糖蛋白[1]。正常人降钙素原的血浆水平<0.5 μg/L，其主要在甲状腺滤泡旁细胞内合成。降钙素原的生物学作用尚不完全清楚，一般认为它是一种非甾体类抗炎物质[2]。当人体发生病理改变时，多种实质细胞都可能分泌降钙素原，如肝、肺、肾上腺等组织的细胞，但其主要来源于外周血单核细胞。有实验证实，内毒素、肿瘤坏死因子、白细胞介素6等可刺激外周血单核细胞大量分泌降钙素原，其中细菌毒素是诱导降钙素原生成的最主要的刺激因子[3]。降钙素原的生成非常快，Danclona等[4]的研究证实，于健康人静脉注射小剂量内毒素2 h后，即可在血浆中检测到降钙素原，6～8 h后迅速上升，12～48 h达峰值，2～3 d后恢复至正常。

1.2降钙素原的临床应用 目前，降钙素原的检测方法简单、可迅速获得结果，其在肿瘤患者发热的鉴别诊断中具有较高的价值。周美平[5]在恶性肿瘤患者感染的研究中发现，与对照组相比，感染组患者降钙素原的水平显著升高，其阳性率高达93.3%，而对照组降钙素原的阳性率仅为13.33%。国外学者研究表明，肿瘤患者在治疗过程中很容易出现发热性白细胞减少，并引起严重的细菌感染，甚至导致死亡[6]。降钙素原可用于鉴别恶性肿瘤患者的发热是由肿瘤分解或化疗引起的，还是感染所致。杨滨等[7]认为，降钙素原有助于临床医师对细菌引起的感染做出明确的诊断，并可对脓毒症做出可靠的检测和评估。Nevin等[8]将42例胃癌患者按照感染指征分为感染组和非感染组，通过检测血浆降钙素原的水平发现，感染组的水平(0.79 μg/L)显著高于非感染组(0.42 μg/L)。

降钙素原对恶性肿瘤患者是否合并继发性感染的诊断和鉴别诊断具有重要价值。多数良、恶性肿瘤患者血清降钙素原的水平在正常范围内或轻度升高，当并发感染时，尤其是全身感染时则显著升高。炎性包块时降钙素原100%升高，幅度可达正常水平的10倍以上[9]。另外，少数恶性肿瘤细胞可合成降钙素原，如甲状腺髓样C细胞癌和肺小细胞癌可同时合成降钙素原和降钙素，致使血浆中降钙素原以及降钙素水平升高。有研究表明，当细菌、真菌、寄生虫感染、脓毒症以及多脏器功能衰竭时降钙素原的水平可显著升高[10]。因此，在恶性肿瘤患者感染的实验中降钙素原是重要的观察指标。

降钙素原也可作为监控抗生素治疗的指标。近来，动态监测恶性肿瘤患者中血清降钙素原的水平，当降钙素原>0.5 μg/L可早期预测恶性肿瘤患者的感染，其灵敏度和特异度均较高。对降钙素原阳性的患者适当使用抗生素治疗3～7 d后，降钙素原可降至正常水平[11]。在国外，降钙素原已用于监控抗生素疗法。2007年一项降钙素原指导抗生素治疗的随机对照试验中，当降钙素原水平降低至初始值的90%以上时停止使用抗生素，由此，降钙素原指导使抗生素治疗的持续时间缩短为4 d，抗生素暴露总数下降，ICU住院天数<2 d，且无不良反应出现[12]。2009年Tang等[13]在降钙素原指导抗生素使用的Meta分析中表明，降钙素原指导抗生素使用组与经验性抗生素使用组患者在总住院时间及病死率方面比较差异无统计学意义，但降钙素原指导抗生素使用组的使用量明显减少。可见，监测降钙素原可用于指导临床用药。

2 内毒素

2.1内毒素的来源及生物学活性 细菌内毒素是革兰阴性菌细胞壁上的一种脂多糖与蛋白的复合物，细菌死亡或自溶后便会释放内毒素，大量内毒素进入血液就会引起热原反应。内毒素的毒性和生物活性中心是类脂A，其结构稳定，无种属特异性。正因为如此，只要是由革兰阴菌引起的感染，不管细菌种类如何，其所导致的毒性效应大致相同。内毒素能激活机体的巨噬细胞、内皮细胞、中性粒细胞以及补体系统，产生细胞因子和肿瘤坏死因子等生物活性物质。这些生物活性物质导致微循环障碍，使机体发生致死性感染性休克[14]。其中，肿瘤坏死因子是内毒素介导的休克和组织损伤的关键介质[15]。

2.2内毒素的临床应用 革兰阴性菌造成败血症的真正原因是内毒素[16]，连续检测内毒素的水平可以监测恶性肿瘤患者的感染。恶性肿瘤患者病情恶化往往伴随着内毒素水平的增加，病情缓解也常伴随着内毒素水平的减少。由此，快速检测(1 h)血液中内毒素的水平可为临床诊断、治疗以及预后提供参考。其次，在恶性肿瘤患者原因不明的发热中，由于内毒素作用于体内的巨噬细胞等使之产生白细胞介素1、白细胞介素6及肿瘤坏死因子α等细胞因子，这些细胞因子可作用于宿主下丘脑的体温调节中枢，使体温升高发热[17]。内毒素作为一种强力的致热源，每毫升血液中达皮克级就能使人发热[18]。另外，内毒素在体内检出即可说明存在感染，因为在各类抗生素在杀灭革兰阴性菌的同时，也会使内毒素释放[19]。内毒素的检测存在一定的假阴性和假阳性，所以需要紧密结合临床来诊断感染。

3 (1-3)-β-D-葡聚糖

3.1(1-3)-β-D-葡聚糖的来源及生物学活性 (1-3)-β-D-葡聚糖是真菌细胞壁的特有成分，占真菌细胞壁成分的50%以上，是具有较高特异性的真菌抗原，其在原核生物、病毒以及人体细胞中不存在[20]。当机体出现深部真菌感染时，真菌就会进入人体血液或深部组织，通过吞噬细胞的吞噬、消化等处理，(1-3)-β-D-葡聚糖即从真菌的细胞壁中释放出来，导致机体血液及体液中(1-3)-β-D-葡聚糖水平增高。当真菌在体内含量减少时，免疫系统可迅速清除(1-3)-β-D-葡聚糖；在浅部真菌感染中，(1-3)-β-D-葡聚糖不会被释放出来，所以机体体液中的水平不增高或增高不明显[21]，而深部真菌感染者却可明显增高[22]。

3.2(1-3)-β-D-葡聚糖的临床应用 随着广谱抗生素、激素、免疫抑制剂以及导管插管等治疗手段的广泛应用，恶性肿瘤患者出现真菌感染的机会大为增大，尤其是深部真菌感染。有学者认为在恶性肿瘤患者的血液及无菌体液中检测出(1-3)-β-D-葡聚糖即可认为存在真菌感染[23]，几乎所有的致病性真菌的细胞壁上都含有(1-3)-β-D-葡聚糖，当真菌入血后，血浆中即能直接检测到(1-3)-β-D-葡聚糖，其水平与真菌的数量相关[24]。利用G试验可直接检测真菌细胞壁上(1-3)-β-D-葡聚糖的水平，其灵敏度高达92.3%，特异度为100%[25]。当检测到标本中(1-3)-β-D-葡聚糖水平极高时，临床医师应在确定致病菌种属前应先给予系统治疗，否则会贻误最佳治疗时机。对′试验阳性的患者进行连续检测有利于及时、有效地了解患者的病情及临床治疗效果，为预后判断等提供依据，并指导临床合理使用抗菌药物[26]。检测血液及体液中(1-3)-β-D-葡聚糖的含量对于临床诊断和治疗恶性肿瘤患者深部真菌感染有重要的临床价值。

4 小 结

真菌及细菌是恶性肿瘤患者感染较为常见的原因，特别是革兰阴性菌的感染。降钙素原、内毒素、(1-3)-β-D-葡聚糖等三项指标联合检测可有效地对感染进行监测，其操作具有简单、省时、快速的优点。临床医师可根据患者病情评估早期感染风险，并进行动态的观察和分析。在指标检测的同时，结合后期的血培养和真菌培养结果，判断病程的发展和预后，对于恶性肿瘤感染患者的临床诊治具有重要意义。

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