血清淀粉样蛋白A和血清C反应蛋白与急性脑梗死关系的临床研究

孙增强(综述)，王 雁(审校)

(1.青岛大学医学院附属医院神经内科，山东 青岛 266003; 2.淄博市临淄区人民医院神经内科，山东 淄博 255400)

急性脑梗死是临床上的常见病、多发病，其高发病率、高致残率和高病死率，严重影响着人类的健康。其常见的危险因素中中有些是不可改变的，如年龄、遗传、种族、性别，有些是可以控制的，如高血压、糖尿病、高血脂、肥胖、吸烟、饮酒等，这些都已经在临床中被证实。近年来的一些热点研究表明，血清淀粉样蛋白A(serum amyloid A protein，SAA)和C反应蛋白(C-reactive protein,CRP)作为新型急性炎性反应标志物，参与了粥样斑块形成及发展过程[1]，在脑梗死的发生、发展中发挥了重要的作用。

1 SAA和CRP的来源和生物学特性

SAA由肝细胞合成、分泌,它们存在于各种哺乳动物和禽类中,由Bozinovski等[2]于2008年被首次报道,但一直不清楚SAA的功能。近年研究发现，在炎性反应时，SAA可以置换与高密度脂蛋白结合的载脂蛋白A～I,减缓胆固醇的外流及清除；与高密度脂蛋白形成复合体，能够迅速转运胆固醇酯到巨噬细胞内,增高了斑块脂质池中胆固醇酯和游离胆固醇的浓度,导致脂质硬度下降,增加了斑块的不稳定性；通过诱导基质金属蛋白酶的表达，加速了纤维帽中细胞外基质的降解，导致纤维帽破裂，从而造成粥样硬化斑块破裂[3-4]。所以,SAA参与了动脉粥样硬化的起始和进展，促进粥样斑块形成，导致斑块破裂及血栓形成。

CRP是由肝脏合成的一种急性时相反应蛋白,在动脉粥样硬化过程中,CRP作为炎性反应的产物参与了整个过程[5]。CRP可能通过以下几个方面促进了动脉粥样硬化的形成和发展：刺激单核细胞释放血栓前组织因子;激活粥样斑块内的补体系统,造成斑块不稳定，增加了脱落概率；诱导多种黏附分子的表达，促进粥样斑块的形成[6]。从早期到晚期动脉粥样硬化病变的病灶中都存在CRP,且随着病变的不同时期CRP的水平发生变化，说明CRP与动脉粥样硬化的发展可能存在密切关联,动脉粥样硬化斑块内的炎性反应是斑块破裂的主要促发因素,可以促进动脉血栓形成,是脑梗死的主要原因。

2 SAA和CRP在脑梗死方面的研究

2.1脑梗死患者SAA和CRP的血清学变化 正常情况下,SAA以痕量(1～5 mg/L)存在,半衰期只有50 min，当机体受到各种炎性反应刺激时，在5～6 h就会对各种损伤做出反应，其在血清中的浓度可升高约1000倍，在8～12 h内可达到峰值,如果没有必要的治疗，SAA在体内持续升高，至少能维持28 d[7]；一旦炎症被控制，可迅速降至正常水平。因此，SAA被认为是最敏感的炎性标志物之一。

CRP半衰期较长，约19 h，成人正常值0～10 mg/L。时段有很高的准确度。在生理条件下，其浓度保持相对稳定；急性炎性时，CRP合成速率迅速增加，一般而言，CRP在组织损伤后6 h开始升高,48 h达到峰值。当致病因素清除后,其含量急速下降,1周内可恢复正常[8]。与健康人群相比，CRP在一次脑梗死发生后显著增高，约第3日升至最高峰，至少能维持28 d，因此可作为近期脑卒中的一个预测指标[7]。

2.2SAA和CRP与斑块稳定性的关系 大量研究证实，依据斑块的解剖学特点可将斑块分为稳定及不稳定斑块两种类型,也是动脉粥样硬化斑块存在的两种状态[9]。动脉粥样硬化病灶的结构和组成是发生高危事件的决定因素，而非血管狭窄程度[10]。炎症因子参与了颈动脉粥样硬化的形成与发展，对1268例患者进行颈动脉超声检查，检测颈动脉血流速度，并按狭窄程度分类，随访中测定CRP和SAA时发现，CRP和SAA从基础状态到随访过程中，均与动脉粥样硬化进展显著相关[11]。Buyukhatipoqlu等[12]的研究证明，在慢性炎性反应疾病中，血管病理学研究显示的SAA水平与颈动脉内膜-中层厚度呈正相关。炎性过程在动脉粥样硬化的形成中起关键作用,从启动期白细胞的募集到最终不稳定斑块的碎裂,均需要炎性反应的参与。CRP作为一种反映炎症的急性时相蛋白，对颈动脉粥样硬化斑块的发生、进展及破裂起关键作用。谢旭芳等[13]观察年龄在34～45岁之间的脑梗死患者112例，发现患者中不稳定斑块组与稳定斑块组血清CRP水平均高于无斑块组，且不稳定斑块组又高于稳定斑块组，说明血清CRP水平不仅能反映颈动脉斑块的硬化程度，而且可反映斑块的稳定程度，提示CPR与脑梗死的发生密切相关，是青年脑梗死的致病危险因素。

2.3SAA和CRP与神经功能缺损程度以及预后的关系 国外许多学者认为，SAA、CRP水平可作为评价急性缺血性脑卒中病情严重程度和判定预后的一个敏感指标，可预测脑卒中早期神经功能的恶化[14]。Rallidis等[15]203例脑梗死患者于发病12 h内监测SAA、CRP水平，14例患者在住院期间死亡，这些患者的SAA、CRP水平显著高于其他患者；在校正多种危险因素后发现，SAA水平组、CRP水平组住院死亡的风险增加9%和14%。Idicula等[16]通过测定缺血性脑卒中后72 h的CRP水平，把CRP=10.1 mg/L作为一个分界值，大于此分界值者作为A组，小于此分界值者作为B组，在校正多种危险因素后发现：A组存活率显著低于B组,提示高水平的CRP可作为缺血性脑卒中死亡的独立预测因素。对于超急性期(发病<6 h)的患者，建议发病后6 h之内尽快检测CRP水平，如果其水平显著升高，提示脑梗死体积较大或脑梗死症状重，如果符合溶栓指征，则立即给予溶栓治疗，减小梗死体积，减轻病情严重程度。Rajeshwar等[17]的研究也得出类似结论，并认为CRP水平可成为判断心脑血管疾病风险及预后的高敏感的非特异性指标。有学者报道，测定首次发生脑梗死患者的血清CRP水平，以15 mg/L为界可将脑梗死的预后分为两种类型:良性型，CRP<15 mg/L,这些患者再次发生心脑血管病的可能性较低，预后较好,病死率、残疾率也较低;恶性型，CRP>15 mg/L,这些患者1年内脑梗死复发的可能性大，预后较差,病死率、致残率也较高[18]。有研究表明，缺血性脑卒中患者测量炎性标志物可以预测脑卒中的复发，对于脑梗死出院患者，可定期监测CRP水平，如果长期监测CRP水平较高，则提示其复发率较高[19]。

2.4SAA和CRP与脑梗死分型的关系 Brea等[4]观察24例脑梗死患者，其中动脉粥样硬化血栓形成脑卒中患者12例，心源性栓塞患者12例，对其梗死后血样进行蛋白组学分析发现，动脉粥样硬化血栓形成脑卒中患者的SAA水平比心源性栓塞患者至少高4倍以上，表明SAA水平增高与动脉粥样硬化血栓形成脑卒中密切相关，可用来鉴别缺血性脑卒中亚型。Terruzzi等[20]研究表明，CRP可作为脑梗死患者病因分型的生化标志物,并证实心源性栓塞型脑梗死患者的血清CRP水平最高,并可作为心源性栓塞型脑梗死的生化标志物。周平等[21]选择72 h内入院的急性脑梗死患者40例，其中后循环梗死17例、前循环梗死23例，分别在入院24 h内及病程7 d、12 d抽取静脉血，检测CRP水平，经分析前后循环梗死患者血清CRP水平差异无统计学意义。而唐风云等[22]观察84例脑梗死患者的血清CRP水平，经统计分析，认为后循环脑梗死比前循环梗死显著增高，后循环脑梗死主要包括急性枕叶梗死、脑干梗死、小脑梗死及基底动脉尖综合征等,其血清CRP升高的程度却无显著性差异，这表明后循环脑梗死患者可能比前循环脑梗死者有更高的炎症状态,血清CRP水平可能成为鉴别前、后循环梗死的预测因子，以更好地指导临床治疗。

目前对于SAA和CRP与脑梗死相关性的研究观点不一，Elkind等[23]认为SAA和CRP与心肌梗死有相关性，而与脑梗死无明显相关性。

3 SAA、CRP与治疗药物评价

研究表明，阿司匹林通过抑制环氧化酶2，进一步抑制斑块内的炎性反应，增加了斑块的稳定性[24]。Ridker等[25]观察两组患者，一组为543例健康的男性，以后出现心肌梗死、脑梗死或静脉血栓形成,另一组543例参与者在随访超过8年未发生任何血管病,随机给患者阿司匹林或安慰剂,结果证实CRP能够预测心脑血管事件的发生，服用阿司匹林能够减少首次栓塞事件，可降低血管病的发病率。

周波等[26]应用阿托伐他汀治疗78例不稳定心绞痛患者，分别检测患者治疗前和治疗14 d后以及对照组血脂、SAA和CRP水平，结果发现应用阿托伐他汀可以显著降低SAA、CRP水平，降低程度可能与阿托伐他汀剂量有关，应用40 mg比20 mg降脂治疗对于降低SAA、CRP水平可能具有更大的治疗价值。

有人报道，血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂对于降低SAA的治疗可能有效[27]。此外，适量运动、减肥、膳食纤维、戒烟以及减少空气污染等也有可能降低血浆SAA、CRP水平[28]，所以健康的生活习惯和均衡饮食可以减少脑血管病的发生率，这也与现实相一致。

4 结 语

综上所述，SAA与CRP参与了动脉粥样硬化形成的全过程，与脑梗死的分型、预后等密切相关，临床上通过应用药物及采取其他措施降低这两种炎性标志物，就能减少缺血性脑卒中的发病率。同时，研究者们也看到虽然SAA与CRP同为急性时相蛋白,且在很多方面SAA较CRP的灵敏度、特异度更高,但SAA在临床应用中的研究远远不如CRP,很多机制仍不清楚。然而,随着人们对SAA认识的不断加深,它在脑梗死方面应该会有广阔的应用前景,尤其在脑梗死的分型、治疗、判断预后及预防复发中可能会有更好的应用价值。

[1] Hua S,Song C,Geczy CL,etal.A role for acute-phase serum amyloid A and high-density lipoprotein oxidative stress,endothelial dysfunction and atherosclerosis[J].Redox Rep,2009,14(5):187-196.

[2] Bozinovski S,Hutchinson A,Thompson M,etal.Serum amyloid a is a biomarker of acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease[J].Am J Respir Crit Care Med,2008,177(3):269-278.

[3] Carty CL,Heagerty P,Heckbert SR,etal.Association of genetic variation in serum amyloid-A with cardiovascular disease and interactions with the IL6,IL1RN,IL1β and TNF genes in the Cardiovascular Health Study[J].J Atheroscler Thromb,2009,16(4):419-430.

[4] Brea D，Sobrino T，Blanco M，etal.Usefulness of haptoglo bin and serum amyloid A proteins as biomarkers for athero-thrombotic ischemic stroke diagnosis confirmation[J].Ather osclerosis，2009，205(2)：561-567.

[5] Sridevi D,Simona V,Devid S,etal.Role of C-reactive protein in contributing to increased cardiovascular risk in metabolic syndrome[J].Curr Atheroscler Rep,2010,12(2):110-118.

[6] Avanzas P,Arroyo-Espliguero R,Cesin-Sales J,etal.Multiple complex stenses hiish neutrophil count and C-reactive protein leveh in patients with chronic stable angina[J].Atherosclerosis,2004,175(1):151-157.

[7] Elkind MS,Coates K,Tai W,etal.Levels of acute phase proteins remain stable after ischemic stroke[J].BMC Neurol,2006,10(6):237-238.

[8] 王凡.C反应蛋白的检测与临床应用进展[J].检验医学与临床，2011,8(14):1761-1763.

[9] 虞华鹏,赵成军,姜婕，等.血管内超声评价斑块稳定性及其与血清高敏C反应蛋白和白细胞介素6的关系[J].中国动脉硬化杂志,2010，18(10)：810-812.

[10] Rizzo M,Corrado E,Coppola G,etal.Prediction of cerebrovascular and cardiovascular events in patients with subclinical carotid atherosclerosis the role of C-reactive protein[J].J Investig Med,2008,56(1):32-40.

[11] Schillinger M,Exner M,M Lekusch W,etal.Inflammation and Carotid Artery Risk for Atherosclerosis Study(ICARAS)[J].Circulation,2005,111(17):2203-2209.

[12] Buyukhatipoqlu H,Tiryaki O,Tahta K,etal.Inflammation as a risk factor for carotid intimal-medial thickening.a measure of subclinical atherosclerosis in haemodialysis patients:the role of Chlamydia and cytomegalovirus infection[J].Neprology(carlton),2007,12(1):25-32.

[13] 谢旭芳，王卫真，赖全图.同型半胱氨酸和C反应蛋白与青年脑梗死颈动脉粥样硬化的关系[J].中国现代医学，2011,21(32)：4004-4007.

[14] Seo WK，Seok HY，Kim JH，etal.C-Reactive Protein is a Predictor of Early Neurologic Deterioration in Acute Ischemic Stroke[J].J Stroke Cerebrovasc Dis，2012，21(3):181-186.

[15] Rallidis LS,Vikelis M,Panagiotakos DB,etal.Inflammatory markers and in-hospital mortality in acute ischaemic stroke[J]．Atherosclerosis，2006，189(1)：193-197.

[16] Idicula TT,Brogger J,Naess H,etal.Admission C-reactive protein after acute ischemic stroke is associated with stroke severity and mortality:the ‘Bergen stroke study′[J].BMC Neurol,2009,28(9):18-22.

[17] Rajeshwar K,Kaul S,Al-Hazzani A,etal.C-reactive protein and nitric oxide levels in ischemic stroke and its subtypes:Correlation with clinical outcome[J].Inflammation，2012,35(3):978-984.

[18] Ryu SR,Choi IS,Bian RX,etal.The effect of C-reactive protein on functionaloutcome in ischemic stroke patients[J].Int J Neurosci,2009,119(3):336-344.

[19] Di Napoli M,Schwaninger M,Cappelli R,etal.Evaluation of C-reactive protein measurement for assessing the risk and prognosis in ischemic stroke:a statement for health care professionals from the CRP Pooling Project members[J].Stroke,2005,36(6):1316-1319.

[20] TerruzziA,Valente L,MarianiR,etal.C-reactive protein and aetiological subtypes of cerebral infarction[J].Neurol Sci,2008,29(4):245-249.

[21] 周平，李迎秋，李卫东，等.急性脑梗死患者血清高迁移率族蛋白B1和超敏C反应蛋白水平的变化及其临床意义[J].中国危重病急救医学,2012,24(5)：265-268.

[22] 唐风云,何战轩.前、后循环急性脑梗死患者血清hs-CRP浓度的变化及临床意义[D].沈阳：中国医科大学，2010.

[23] Elkind MS,Luna JM,Moon YP,etal.High-sensitivity C-reactive protein predicts mortality but not stroke[J].Neurology,2009,73(16):1300-1307.

[24] Miller M.Lipid levels in the post-acute coronary syndrome setting:destabilizing another myth?[J].J Am Coll Cardiol,2008,51(15):1446-1447.

[25] Ridker PM,Cushman M,Stampfer MJ,etal.Inflammation,aspirin,and the risk of cardiovascular disease in apparently healthy-men[J].N Engl J Med,1997,336(14):973-979.

[26] 周波，付菱，李钰.不同剂量阿托伐他汀对不稳定心绞痛患者血脂及血清淀粉样蛋白A、C反应蛋白的影响[J].海南医学,2012,23(4):7-10.

[27] Kurata A,Nishizawa H,Kihara S,etal.Blockade of angiotensinⅡtype-l receptor reduces oxidative stress in adipose tissue and ameliorates adipocytokine dysregulation[J].Kidney Int，2006,70(10):1717-1724.

[28] Barregard L,Sallsten G,Gustafson P,etal.Experimental exposure to wood smoke particles in healthy humans:effects on markers of inflammation,coagulation,and lipid peroxidation[J].Inhal Toxicol,2006,18(11):845-853.