肾脏交感神经去除术与心血管相关疾病

邹胜岚(综述),陈 椿(审校)

(南京医科大学第一附属医院心脏科，南京 210029)

交感神经在心血管方面的生理功能主要包括增强心肌收缩力和心率，引起腹腔内脏及皮肤末梢血管收缩，血压和心率升高等，它还促进机体分泌儿茶酚胺，促使肾小动脉收缩、肾灌注量减少，肾素分泌增加，进而导致血管紧张素、醛固酮分泌增加，水钠潴留。长期交感神经亢进状态引起心脏和血管壁增厚、肾脏缺血，导致高血压、心力衰竭和肾衰竭。近年来发展的肾脏交感神经去除术(renal sympathetic denervation，RDN)通过高选择性阻断支配肾动脉的传出、传入神经，从而降低肾脏及全身交感神经活性。其不仅是顽固性高血压治疗的新方法，而且越来越多研究显示在治疗慢性心力衰竭、心律失常、动脉硬化及其他心血管相关方面亦有一定效益。

1 RDN与顽固性高血压

2010年流行病学显示，我国成人高血压发病率为33.5%，高血压总体知晓率、治疗率及达标率仍然很低[1]。顽固性高血压是高血压的特殊类型，是指在改善生活方式基础上，应用3种或3种以上不同作用机制的降压药物(其中包括利尿剂)，血压仍≥140/90 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)。国外文献报道，顽固性高血压占所有高血压的20%～30%，其发病率约8.6%，估计目前我国有1亿顽固性高血压患者[2]。高血压患者血清儿茶酚胺、交感神经系统(肾脏、心脏、骨骼肌等)活性增高。通过手术切除或药物阻断交感神经活性，可延缓或阻止自发性高血压大鼠、盐敏感性高血压等高血压模型的状态或血压水平，均提示交感神经在高血压形成或维持中的重要作用[3]。

Krum等[4]研究显示，45例顽固性高血压患者术前平均血压为(177±20)/(101±15) mm Hg，术后1、3、6、12个月诊室血压分别降低14/10、2l/10、22/11和27/17 mm Hg，10例患者经同位素稀释法测定局部和总的儿茶酚胺外溢减少48%～75%。接下来更多临床证据显示出RDN在降压治疗方面的优越性。Symplicity HTN-1 Investigators延长随访研究，共纳入153例难治性高血压患者，RDN治疗6个月随访(n=144)血压较基线时平均下降21/11 mm Hg，24个月随访(n=59)血压较基线时下降32/14 mm Hg，2012年公布了36个月随访结果(n=19)血压较基线下降33/19 mm Hg，进一步证实RDN的手术疗效的安全性和持久性[5]。Symplicity HTN-2 Investigators选取106例顽固性高血压患者，随机分为RDN组(n=52)和对照组(n=54)，6个月随访RDN组(n=49)诊间血压较基线时下降32/12 mm Hg，24 h动态血压(n=20)较基线时下降11/7 mm Hg,而对照组血压无显著变化，两组差异有统计学意义[6]。

但是，Symplicity HTN-1 Investigators[5]和Symplicity HTN-2 Investigators等[6]研究不能完全排除安慰剂效应及观察者偏倚，后者研究结果显示，动态血压监测的血压下降结果不如门诊随访测量的结果明显。另一项正在进行中的Symplicity HTN-3 Investigators为一项多中心、单盲、随机、对照试验，旨在针对RDN的有效性及安全性作进一步评估，拟入选530例患者，随机分为RDN和降压药物治疗、单独降压治疗组，对照组接受假手术，采用动态血压监测，该研究主要终点为术后基线至6个月随访血压变化，该研究设计可能解决Symplicity HTN-1 Investigators[5]和Symplicity HTN-2 Investigators等[6]存在的问题，目前该研究结果尚未公布[7]。

2 RDN与心力衰竭

慢性心力衰竭发生、发展的病理过程中有两个重要的神经-内分泌调节机制，即交感神经系统及肾素-血管紧张素-醛固酮系统(renin-angiotensin-aldosteronesystem，RAAS)。交感神经激活引起肾血管收缩，肾血流量减少，水钠潴留；外周血管阻力增加，心肌细胞肥大、凋亡，心排血量降低；此外，还可引起肾素释放增加，激活RAAS。大规模临床研究已经证实应用交感神经β受体阻滞剂以及RAAS抑制剂，可减少慢性心力衰竭的总体病死率和猝死率，延长患者生命，改善患者预后[8]。最新的心力衰竭治疗指南已经将β受体阻滞剂、RAAS抑制剂及醛固酮受体拮抗剂列入心力衰竭的Ⅰa类推荐治疗[9]。RDN阻断肾脏交感神经传入、传出纤维，通过神经反射调节机制，可降低全身交感神经系统张力，同时可降低肾脏局部的交感神经张力以及整体RAAS系统的活性，从而改善心功能、逆转心室重构。

Davies等[10]报道了7例慢性心功能不全患者行RDN治疗的研究，患者均同时接受耐受最大剂量抗心力衰竭药物治疗，术后自觉症状及活动耐量改善，并未出现低血压、晕厥等血流动力学障碍，肾功能指标未见显著下降，6个月随访收缩压和舒张压分别上升了(7.1±6.9) mm Hg和(0.6±4.0) mm Hg，体现活动耐量的指标6 min步行试验增加了(27.1±9.7) m。Brandt等[11]报道了RDN对顽固性高血压患者心功能的影响，该研究共入选64例患者分为RDN组(n=46)和对照组(n=18)，分别从平均室间隔厚度、左心室质量指数、左心室充盈压、等容舒张期时限等指标评估，结果显示，除有显著降压效果外，1个月、6个月随访提示，RDN组平均室间隔厚度从(14.1±1.9) mm分别降至(13.4±2.1) mm和(12.5±1.4) mm(P=0.007)；左心室质量指数则从(53.9±15.6)g/m2.7降低至(47.0±14.2) g/m2.7和(44.7±14.9) g/m2.7(P<0.01)；二尖瓣E/E′比值从(9.9±4.0)降至(7.9±2.2)和(7.4±2.7)(P<0.01)；6个月随访左心室射血分数由基线水平由(63.1±8.1)%提升至(70.1±11.5)%，(P<0.01)；等容舒张期时限由(109.1±21.7) ms缩短至(85.6±24.4) ms(P=0.006)，而对照组上述参数无显著改变。提示RDN能减轻心室质量、改善舒张功能。

Milos[12]报道了51例慢性心力衰竭患者的研究，分为药物治疗组(n=25)和RDN组(n=26)，12个月随访显示RDN组左心室射血分数由于(25±12)%提高至(31±14)%(P<0.05)，而1年随访中RDN组8例患者因心力衰竭再入院，对照组为18例(P<0.05)[12]。证实RDN可作为顽固性心力衰竭的非药物治疗选择，并有稳定病情的作用。

研究显示，RDN可减慢静息及运动心率、延长PR间期，心力衰竭患者基线心率增加5次/min而心血管事件风险将增加15%，有效控制心室率后心血管病死率及入院率能减少18%[13-15]。心力衰竭患者亦可能从控制心率方面获益。

3 RDN与心房颤动

心房颤动(房颤)是最常见的持续性心律失常，而高血压是房颤高发病率最重要的危险因素，也是房颤治疗可改变的危险因素之一。长期血压升高导致左心室肥厚、左心室顺应性降低、左心房压力增加，心房扩大、管壁增厚、纤维组织增多、心房电生理特性改变，均与房颤密切相关[16]。目前临床应用较广泛的房颤射频消融方法为环肺静脉隔离术(pulmonary vein isolation technique，PVI)。Pokushalov等[17]研究比较了PVI与RDN治疗房颤的结果，27例患者被随机分为PVI+RDN组(n=13)和单纯PVI组(n=14)，证实RDN除有显著降压作用外，接受PVI+RDN组有9例(69%)术后12个月随访内未复发房颤，而仅接受PVI组为4例(29%)。研究认为PVI仅消除房颤的触发因素，而对房颤发生的持续因素并未有任何作用，而RDN联合PVI治疗从多个环节降低房颤患者的复发率。

房颤的“上游治疗”指通过药物治疗房颤发病的高危因素，如高血压病、冠状动脉粥样硬化性心脏病、心力衰竭等，抑制这些疾病引起的心机重构，预防新发房颤发生、阵发性房颤复发或进展为永久性房颤。交感神经阻滞剂可减少房颤的发生，血管紧张素转化酶抑制剂、血管经张素Ⅱ受体阻滞剂等药物可通过抑制RAAS减少房颤的发生。Ahmed等[18]发表了H-FIB研究的试验设计，旨在研究RDN能否在房颤“上游治疗”发挥作用。

4 RDN与室性心律失常

交感神经过度激活，儿茶酚胺大量释放，细胞膜离子通道构型改变，大量钾离子外流，钠离子、钙离子内流，引起心律失常，特别是室性失常。置有植入型心律转复除颤器(implantable cardioverter defibrillator,ICD)患者频繁发作室性心律失常(室性心动过速、心室纤颤)时导致ICD除颤放电，引起交感神经张力增高，后者又可以促进室性心律失常的发生，引起交感电风暴，是心源性死亡的重要原因。

Ukena等[19]报道了2例慢性心力衰竭合并室性心律失常患者发生电风暴的病例，1例为非梗阻性肥厚型心肌病患者(NYHA Ⅲ级)，患者反复发作单形性室速、心源性休克，在多种抗心律失常药物及ICD 治疗无效情况下接受了RDN，术后立即停止了维持剂量的利多卡因，术后第3周及第4周仅记录到一次室性心动过速发作，第6个月随访时记录到2次室性心动过速，且为低钾诱发所致，经补钾治疗后好转；另1例为例扩张型心肌病患者(NYHA Ⅲ级)，术前2个月曾行心脏再同步化并植入心脏复律除颤器治疗，患者经药物治疗后仍反复发作多形性室性心动过速、心室纤颤，故接受了RDN治疗，术后24 h内仍发作了12次心室纤颤，但接下来6个月未再记录到室性心动过速、心室纤颤，2例患者在术中、术后均未出现血压偏低、血流动力学不稳定等问题。

5 RDN与血管硬化

脉搏波传导速度(pulse wave velocity，PWV)一定程度反映血管硬化程度。RDN可降低外周及中心动脉压，降低PWV，提升反射波增强指数(augmentation index,AIx)，改善动脉硬化程度，这些均为心血管疾病风险、终末器官损害的预测因子。Mortensen等[20]报道了21例顽固性高血压患者行RDN治疗，术后3个月、6个月随访发现总体AIx由(48.2±15.6)%基线水平分别下降至(38.7±19.2)%和(43.6±18.0)%(P<0.05)，PWV分别改善了17.3%和10.4%。在Brandt等[21]一项纳入120例顽固性高血压患者的研究中，RDN组(110例)和药物治疗组(10例)，分别于1个月、3个月、6个月随访时行脉搏波分析，结果显示平均中心主动脉收缩压/舒张压从167/92 mm Hg降至149/88 mm Hg、147/85 mm Hg和141/85 mm Hg，主动脉脉压差从(76.2±23.3) mm Hg分别降至(61.5±17.5) mm Hg、(62.7±18.1) mm Hg和(54.5±15.7) mm Hg(P<0.05)。6个月随访时AIx下降了5.3%，颈-股动脉脉搏波传导速度测定从(11.6±3.2) m/s降至(9.6±3.1)m/s，差异均有统计学意义。Ott等[22]报道的19例顽固性高血压患者行RDN后外周及中心动脉压均显著降低，而肾脏血流灌注、肾功能指标未见显著改变。根据以上研究推测PWV呈血压依赖性，RDN可能通过降低血压和改善内皮功能障碍改善血管僵硬程度。

6 展 望

RDN目前还存在以下问题：①Gazdar等[23]曾观察到33例肾脏移植患者术后肾神经组织不同程度再生，因此不能完全排除肾动脉周围交感神经消融后组织增生或再生可能；②试验显示8%～16%的患者无反应性，可能原因包括去神经治疗不充分、交感神经活性增加为个体高血压发病次要因素等[5-6]；③肾动脉变异率较高，变异血管往往管径较小，介入操作并发症概率增加，而仅针对主肾动脉消融可能影响手术效果；④目前顽固性高血压外的心血管相关疾病治疗仍处于探索阶段，安全性、有效性仍需大量病例研究。测定患者交感神经活性程度、手术适应证参数筛选、个性化治疗方案、合理的试验设计可能有效提高RDN成功率。可以肯定的是，经导管肾去交感神经术等心血管疾病治疗的重要切入点，为研究人心血管疾病发病机制、治疗提供了新思路。

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