Hepcidin在慢性病贫血中的研究进展

曾 婷(综述)，宋超英(审校)

(上海交通大学医学院附属新华医院崇明分院血液内科，上海 202150)

慢性病贫血(anemia of chronic disease，ACD)发病率很高，仅次于缺铁性贫血，ACD多见于慢性疾病患者中，如风湿性疾病、肿瘤、慢性感染以及其他慢性病患者等。ACD的贫血特征是小细胞低色素，与缺铁性贫血不同，铁代谢特点为血清铁下降，总铁结合率下降，血清铁蛋白水平正常或升高，单核巨噬细胞系统铁水平升高，血清转铁蛋白受体水平不升高。ACD发病机制目前还未完全阐明，一般认为其发病机制主要是体内铁代谢异常、骨髓对贫血的代偿不足、红细胞寿命缩短[1]。铁代谢异常在ACD发病中发生的作用受到广泛重视，贫血病曾被称为“铁粒幼细胞贫血伴网状内皮系统含铁血黄素沉着症”，随着研究的不断深入，改称为“慢性病贫血”。近年来，铁转运和铁调素(hepcidin)在ACD铁代谢异常的发病机制中越来越受到重视。

1 Hepcidin的结构功能和调控

Hepcidin是一种抗微生物蛋白物质，人体中的hepcidin大部分来自于肝脏系统，在血液循环系统中发挥作用，最后随尿液排出人体。Hepcidin最初于2000年由Krause等[2]从血浆的超滤液内分离获得，被命名为LEAP-1。2001年，Park等[3]在研究人体各种体液的抗微生物特性时，hepcidin从人尿液中被分离出来，根据其合成部位在肝脏(Hep-)及其在体外的抗微生物(-cidin)特性而命名为hepcidin。Hepcidin基因在肝细胞高表达，在其他组织低表达或无表达[2]。

人类hepcidin基因定位于第19号染色体。Hepcidin前体蛋白是由84个氨基酸残基、已知的成熟的hepcidin蛋白形式：由20个氨基酸残基组成；由25个氨基酸残基组成，这两种是hepcidin蛋白的主要形式，这可能是前肽转化酶在剪切前体蛋白时，剪切的N端位置不同造成的，还有一种是由22个氨基酸残基组成，成熟hepcidin蛋白含有8个高度保守的半胱氨酸残基间通过4个分子内二硫键连接，使分子呈发夹结构，这可能与其抗微生物活性有关[4]。

Hepcidin是食物铁自肠道吸收和铁从巨噬细胞释放主要调节因子。Hepcidin的表达受机体铁状况、各种致炎因子、细菌、内毒素脂多糖和细胞因子等各种因素调节[5]。血清铁浓度对hepcidin有负反馈作用，当循环铁增加时，肝细胞会增加合成和分泌铁调素进入血液，血清铁减少。相反，当循环铁减少则抑制铁调素的分泌[6]。各种致炎因子作用于巨噬细胞可上调白细胞介素6的表达，肝脏细胞膜表面的白细胞介素6受体结合白细胞介素6，然后与糖蛋白130异二聚体结合从而致使其同源二聚体化的作用产生，最后再引导糖蛋白130被JAK激酶磷酸化，磷酸化信号转导及转录激活因子3二聚体可进入细胞核，与hepcidin基因上游顺式作用元件结合后诱导hepcidin表达[7]。其他许多炎性因子如白细胞介素1均可不同程度上调hepcidin水平，但其作用机制尚未完全明确[8]。Nemeth等[9]在肝细胞体外培养液中加入内毒素脂多糖，发现hepcidin mRNA表达水平升高2～3倍，外周血单核巨噬细胞体外培养液中加入内毒素脂多糖，培养上清液却可使肝细胞hepcidin mRNA表达水平升高25倍，提示内毒素脂多糖刺激单核巨噬细胞产生的细胞因子可上调hepcidin表达水平。

2 Hepcidin与铁代谢

血清铁的主要来源是肠道铁吸收和巨噬细胞铁释放。肠道吸收铁、单核巨噬细胞系统对铁的释放以及母婴铁的转运均受到hepcidin的抑制作用，因此hepcidin在铁代谢过程中是一种起着负相作用的重要分子，在维持机体铁稳态和发病机制方面发挥着关键性调节作用[10]。Hepcidin抑制肠道铁吸收及抑制单核巨噬细胞铁释放作用与膜铁转运蛋白有关。膜铁转运蛋白是hepcidin的靶分子，为一种铁输出蛋白，是一种五跨膜蛋白，N端在细胞质侧，C端在胞外，存在于小肠细胞、巨噬细胞、肝细胞及胎盘细胞表面[11]。膜铁转运蛋白与hepcidin发生结合，形成复合物，使膜铁转运蛋白磷酸化后被细胞吞噬，然后膜铁转运蛋白在细胞内部发生泛素化，最后相应的泛素介导蛋白质降解系统将膜铁转运蛋白降解，导致细胞铁输出减少[12]。一方面，肠黏膜细胞将肠腔中的铁吸收之后并把它积累在细胞内部而不进入血液，最后随着黏膜脱落的发生而排除体外；另一方面，巨噬细胞中铁的释放入血受到抑制，积聚在细胞内，以上两者的双重作用最终引起明显的低铁血症，相反，血浆hepcidin水平下降则可出现高铁血症[12-14]。

3 Hepcidin与ACD

ACD发病机制目前还未完全阐明，一般认为主要由体内铁代谢异常、骨髓对贫血的代偿不足、红细胞寿命缩短造成[1]。前期ACD大多表现出正细胞正色素性状贫血，但是在后期20%～50%转化成小细胞低色素性贫血。红系造血所需要的铁主要来源于衰老的红细胞被巨噬细胞吞噬后释放出来的铁。ACD患者体内铁在单核巨噬细胞系统过度滞留，机体出现骨髓对贫血代偿不足，ACD时单核巨噬细胞系统铁水平正常甚至增高，提示单核巨噬细胞系统铁释放障碍是ACD发病机制中的一个关键环节[15]。Nicolas等[16]发现,使用松节油和脂多糖注射小鼠模拟炎性反应可造成hepcidin的表达显著增加，并出现贫血症状，然而对hepcidin缺陷小鼠注射这些炎症诱导物则没有致贫血效应。Nemeth等[17]发现炎症性贫血(慢性感染或严重炎性反应)患者尿hepcidin水平较正常对照增加100倍。Weinstein等[18]通过临床观察发现，成人糖原累积病Ia患者常发展为肝脏腺瘤和ACD，肝脏腺瘤越大ACD程度也越大，但经手术治疗腺瘤后，ACD症状在未经贫血的相应治疗情况下却自行消失，通过进一步研究发现，该病患者肝脏腺瘤组织hepcidin的表达水平是邻近正常肝细胞的10～30倍，hepcidin主要表达于肝脏腺瘤组织，而邻近正常肝脏细胞表达水平极低，肝腺瘤不适当地高分泌hepcidin导致血浆低铁血症。以上研究都说明hepcidin在炎症引起的贫血中起了重要的作用。

ACD患者肝脏hepcidin mRNA表达受到细菌内毒素、细胞因子、低铁血症以及各种炎性因子的影响，从而使得hepcidin的分泌量增加，hepcidin通过抑制肠道铁吸收及抑制单核巨噬细胞铁释放，导致ACD患者出现血清铁降低、转铁蛋白饱和度降低和正细胞正色素性贫血，随着病程的延长，体内铁不断耗竭产生严重缺铁症状，并最终发展为典型的ACD[19]。Dallalio等[20]研究发现，hepcidin在体外可以抑制红系集落形成。在促红细胞生成素<0.5 U/mL时，hepcidin会抑制体外红系集落的形成，但是当促红细胞生成素>1.0 U/mL时，hepcidin不会抑制红系的形成。这说明hepcidin不仅可以通过影响铁代谢，而且可以通过影响红系祖细胞的增殖和生存在ACD的发病中起重要作用[21]。

4 小 结

在ACD患者发病机制中，hepcidin扮演着一个异常重要的角色，各种促炎性细胞因子通过影响hepcidin表达水平从而影响靶器官铁转运分子的表达，最终影响肠道铁吸收和巨噬细胞铁释放，致使储存铁不断耗竭，最终出现小细胞低色素性贫血。通过检测体内Hepcidin水平不仅可以用来鉴别ACD和其他类型贫血，而且其水平的高低对判断患者的病情，指导患者的治疗有重要意义。随着研究的不断深入，hepcidin将会成为治疗ACD的一种重要的靶分子，也为防治ACD提供了新的方法和思路。

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