原发性高血压伴左心室收缩功能障碍患者左心室逆重构的发生率及预测因素分析*

黄燕，巫雪飞，邹长虹，周琼，张宇辉，吕蓉，张健

原发性高血压伴左心室收缩功能障碍患者左心室逆重构的发生率及预测因素分析*

黄燕，巫雪飞，邹长虹，周琼，张宇辉，吕蓉，张健

目的：分析标准抗心力衰竭药物治疗下原发性高血压伴左心室收缩功能障碍（高心病）患者左心室逆重构（LVRR）的发生率及其预测因素。

左心室逆重构；高血压；左心室收缩功能障碍；发生率；预测因素；药物治疗

(Chinese Circulation Journal, 2014,29:987.)

高血压是导致心力衰竭（心衰）发生、发展的主要危险因素之一。高血压增加左心室后负荷，引起左心室重构。对于收缩性心衰患者，由于左心室收缩储备能力受损，血压（后负荷）轻度升高即可导致左心室每搏做功量显著降低[1]。传统认为，以压力超负荷为主要特点的高血压，一旦出现左心室收缩功能障碍（LVSD），提示疾病进入相对晚期阶段，左心室由代偿性心肌肥厚过渡到进行性心肌衰竭阶段。近年来有研究发现，部分扩张型心肌病（DCM）患者接受当前标准抗心衰药物治疗后可发生左心室逆重构（LVRR），主要表现为左心室收缩功能的显著改善伴左心室内径明显缩小[2-6]。然而，目前关于原发性高血压伴LVSD（高心病）患者LVRR的研究报道较少。因此，本研究旨在调查我国单中心的高心病患者接受标准抗心衰药物治疗后LVRR的发生率及其预测指标。

1 资料与方法

研究对象：入选2008-10至2012-10在阜外心血管病医院心衰病房住院治疗的118例高心病患者。平均年龄为（45.0±12.3）岁，男性患者106例（89.8%），入院时平均体重指数（BMI）为（27.9±5.3）kg/m2，心衰症状病史为12（2，48）个月，其中病史≤ 6个月的患者51例（43.2%），入院时NYHA心功能Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ级患者分别占16.1%、43.2%和40.7%，收缩压（SBP）为（125.7±18.5） mmHg，心率为（85.8±16.8）次/分，左心室射血分数（LVEF）为 （29.2±6.4）%，左心室舒张末期内径（LVEDD）指数为（35.9±5.9） mm/m2；患者出院时抗心衰药物使用情况为：血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）/血管紧张素受体拮抗剂（ARB） 86.4%、β受体阻滞剂95.8%、螺内酯93.2%、地高辛78.0%。

入选标准：① 高血压的诊断符合1999年世界卫生组织（WHO）的诊断及分类标准[7]，同时，所有患者入院时超声心动图测量LVEF≤ 40%且LVEDD指数 ＞ 27 mm/m2[8]；② 依据《2007中国慢性心力衰竭指南诊断治疗指南》接受标准的抗心衰药物治疗[9]；③ 患者出院后复查超声心动图。排除标准：① 缺血性心脏病（有心肌梗死或冠状动脉血运重建病史，或冠状动脉影像学检查提示左主干、前降支、回旋支和右冠状动脉至少一支血管狭窄＞50%）、先天性心脏病、瓣膜性心脏病；② 行心脏再同步化治疗；③ 院内死亡；④ 出院后未复查超声心动图。

研究方法：收集患者首次入院（基线）时的人口学资料、临床和超声心动图指标。患者入院后给予指南推荐的标准抗心衰药物治疗以及规范的生活方式管理和教育。按患者已达到LVRR标准为达到LVRR组，未达标准的为未达LVRR组。行经胸超声心动图检查，采用改良Simpson法测量LVEF，采用M法测量LVEDD，根据体表面积计算LVEDD指数，其中体表面积（m2）=0.0061×身高（cm）+0.0128×体重（kg）-0.1529[8]。入院SBP/LVEDD指数的比值（P/D比值）的四分位定义为：P/D＜3.0 mmHg.m2/mm，3.0 mmHg.m2/mm≤ P/D＜3.5 mmHg.m2/mm，3.5 mmHg.m2/mm≤P/D＜4.0 mmHg.m2/mm和P/D≥4.0 mmHg.m2/mm。患者出院后由门诊或电话随访至2013-10或全因死亡或心脏移植。

评价标准：LVRR定义为随访时至少一次复查超声心动图结果同时满足以下两个条件：① LVEF较基线绝对值提高至少10%且随访LVEF ≥50%；②LVEDD指数较基线相对值降低至少10%且随访LVEDD指数 ≤ 27 mm/m2。“恢复时间”规定为随访时首次达到LVRR标准时的超声检查时间与基线超声检查时间的差值。

统计学处理：所有统计采用SPSS 19.0软件进行。计量资料用均数±标准差或中位数（P25，P75）表示，计数资料以例数和百分数（%）表示；计量资料组间差异性比较采用独立样本t检验或Mann-Whitny U检验，组内差异性比较（基线与随访比较）采用配对t检验，计数资料组间差异性比较采用卡方检验或Fisher确切概率法；LVRR的预测因素判定采用多变量Logistic回归分析方法，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

平均随访（23±15）个月后，39例（33.1%）患者达到LVRR标准（达到LVRR组），其LVEF由（30.6±6.8）%明显提高至（57.0±4.9）%（P＜0.01），同时，LVEDD指数从（31.6±3.9） mm/m2明显缩小至（24.4±1.9） mm/m2（P＜0.01），差异均有统计学意义。即使对于79例未达到LVRR的患者（未达到LVRR组），其LVEF也从基线时（28.6±6.1）%明 显 提 高 至 末 次 随 访 时（39.0±13.2）%，LVEDD指 数 从（38.1±5.6） mm/m2缩 小 至（36.1±6.9） mm/m2。

达到LVRR组39例患者的平均恢复时间为（11±9）个月（1～36个月），其中27例（69.2%）患者在出院后超声心动图随访12个月内达到LVRR。未达到LVRR组患者到末次复查超声心动图时的平均随访时间为（22±14）个月。

两组患者基线资料比较结果见表1。两组患者出院时及末次随访时的药物使用情况差异均无统计学差异（P均＞0.05），两组患者总的超声心动图随访时间差异也无统计学意义[（26±17）个月vs（22±14）个月，P＞0.05]。与未达到LVRR组患者相比，达到LVRR组患者均为男性，年龄更小、BMI更大，高血压病程更短、心衰症状病史更短、入院SBP水平更高、QRS间期更短、入院超声心动图测量的LVEDD指数更小，P/D比值大（P均＜0.01），差异均有统计学意义。

表1 两组患者基线资料比较

表1 两组患者基线资料比较

注：#：以中位数（P25，P75）表示。P/D比值：入院收缩压与左心室舒张末期内径指数比值 ACEI：血管紧张素转换酶抑制剂 ARB：血管紧张素受体拮抗剂 LVEDD：左心室舒张末期内径 LVRR：左心室逆重构 NT-proBNP：N末端B型利钠肽原。1 mmHg=0.133 kPa

项目 达到LVRR组(n=39)未达到LVRR组(n=79) P 值年龄 (岁) 40.4±11.2 47.3±12.2 0.004男性 [例 (%)] 39 (100.0) 67 (84.8) 0.025体重指数 (kg/m2) 30.3±5.4 26.6±4.8 ＜0.001心衰症状病史 (月)# 2 (1, 24) 24 (5, 60) ＜0.001病史 ≤6个月[例 (%)] 28 (71.8) 23 (29.1) ＜0.001 NYHA心功能分级 [例 (%)]Ⅱ/Ⅲ级 27 (69.2) 43 (54.4) 0.124Ⅳ级 12 (30.8) 36 (45.6)高血压分级 [例 (%)] 1级 6 (15.4) 8 (10.1) 0.597 2/3级 33 (84.6) 71 (89.9)高血压病程 [例 (%)]≤10年 39 (100.0) 63 (79.7) 0.003＞10年 0 (0.0) 16 (20.3)糖尿病 [例 (%)] 8 (20.5) 13 (16.5) 0.588心房颤动/心房扑动 [例 (%)] 8 (20.5) 23 (29.1) 0.318饮酒 [例 (%)] 21 (53.8) 36 (45.6) 0.397吸烟 [例 (%)] 22 (56.4) 43 (54.4) 0.839入院收缩压 (mmHg) 134.2±20.5 121.5±16.0 0.001入院心率 (次/分) 87.7±16.7 84.8±16.8 0.387 QRS间期 (ms) 102.3±13.9 117.4±26.4 ＜0.001 QRS间期 ≥120 ms [例 (%)] 2 (5.1) 27 (34.2) 0.001左心房前后径 (mm) 47.7±4.9 46.5±8.5 0.346左心室舒张末内径指数 (mm/m2) 31.6±3.9 38.1±5.6 ＜0.001左心室射血分数 (%) 30.6±6.8 28.6±6.1 0.115左心室后壁厚度 (mm) 10.0±1.4 9.6±1.3 0.169室间隔厚度 (mm) 9.8±1.5 9.7±1.6 0.684右心室前后径 (mm) 24.5±3.7 25.1±5.4 0.487 P/D比值[mmHg.m2/mm] 4.3±1.0 3.3±0.8 ＜0.001血清肌酐 (μmol/L) 101.9±35.5 97.8±28.9 0.505估计肾小球滤过率[ml/（min.1.73 m2)] 86.0±32.7 83.5±28.3 0.668 NT-proBNP (pg/ml)# 1259.2 (579.0, 2374.9) 1313.6 (813.1, 2686.0) 0.214出院带药 [例 (%)] ACEI/ ARB 36 (92.3) 66 (83.5) 0.191 β受体阻滞剂 38 (97.4) 75 (94.9) 0.882螺内酯 38 (97.4) 72 (91.1) 0.373地高辛 27 (69.2) 65 (82.3) 0.108末次随访时用药 [例 (%)] ACEI/ARB 36 (92.3) 68 (86.1) 0.495达到靶剂量 11 (30.6) 15 (22.1) 0.341 β受体阻滞剂 37 (94.9) 71 (89.9) 0.572达到靶剂量 10 (27.0) 13 (18.3) 0.294

发生左心室逆重构的基线预测指标的单变量Logistic回归分析结果显示，年龄、BMI、心衰症状病史、入院SBP水平、心电图QRS间期、LVEDD指数及P/D比值与LVRR显著相关（P均＜0.01，表2）。多变量分析结果表明，心衰症状病史（＞ 6个月 vs ≤6个月，OR=0.244，P＜0.01）、心电图ORS间期（≥120 ms vs ＜ 120 ms，OR=0.276，P＜0.05）及P/D比值（每增加一个四分位，OR=2.724，P＜0.01）是高心病患者发生LVRR的独立预测因素（表2）。整体而言，包含这三个基线指标的预测模型预测LVRR发生的受试者工作曲线（ROC）下面积（AUC）为0.851（95%可信区间：0.774～0.910，P＜0.01）。

表2 发生左心室逆重构的基线预测指标的Logistic回归分析

3 讨论

尽管传统观念认为，原发性高血压病患者一旦出现LVSD，提示疾病由早期代偿性心肌肥厚过渡到晚期心肌衰竭阶段。然而，血管紧张素转换酶抑制剂/血管紧张素受体拮抗剂、β受体阻滞剂、醛固酮受体拮抗剂等神经内分泌拮抗剂的推广应用，不仅可以降低血压、减轻左心室后负荷（血液动力学效应），还可以拮抗神经内分泌系统异常激活、改善心室重构（生物学效应），从而有助于改善LVSD和左心室扩大[10-13]。

近年来有研究发现，部分DCM患者接受当前标准抗心衰药物治疗后可发生LVRR，主要表现为LVEF明显提高伴LVEDD明显缩小。然而，目前关于高心病患者LVRR的研究报道较少。Frimm等[14]首先报道了系统性高血压病患者LVSD恢复正常的情况，发现16例原发性高血压患者随访36周后有4例（占25%）左心室缩短分数恢复正常（≥30%），但左心室收缩和舒张内径没有明显改善。在Malfatto等[15]的回顾性研究中，7例高血压患者给予β受体阻滞剂治疗6个月后LVEF恢复正常[从（30±6）% 明显提高至（56±5）%，P＜0.01]，伴左心室舒张末期容积明显缩小[从（176±33） ml降至（133±28） ml，P＜0.01]。但由于这些研究样本量较小，随访时间较短，尚不足以明确高心病患者LVRR的发生情况。

在此基础上，本研究入选了118例原发性高血压伴LVSD患者，长期超声心动图随访后发现，大约有1/3的高心病患者可以达到LVRR。这是目前国际上样本量最大、随访时间最长的关于高心病患者LVRR的研究报道。此外，本研究还分析了达到LVRR患者的恢复时间分布情况，发现大约70%的患者是在标准药物治疗后12个月内达到LVRR，提示多数高心病患者在给予标准药物治疗后，可以在短期内改善其心室重构过程。

有关LVRR的预测因素，既往DCM患者的研究发现，心衰症状病史、入院SBP水平、心电图QRS间期、LVEDD、肺毛细血管楔压等指标与是否发生LVRR相关[2-6,16]。本研究结果也发现，在基线指标中，心衰症状病史、心电图QRS间期和P/D比值是高心病患者发生LVRR的独立、显著预测因素。

与既往研究相似，心衰症状病史是LVRR的独立预测因素之一[2]。尤其是新发高心病（病史≤6个月）患者，发生LVRR的可能性较大。同样，高血压病程也影响LVRR的发生。实际上，本研究中达到LVRR的患者均为高血压病程≤10年的患者。这说明，及时发现高血压病以及可能出现的LVSD，并给予标准药物治疗，有助于改善患者的预后。此外，本研究发现，未达到LVRR患者的QRS间期明显长于达到LVRR患者。事实上，心电图QRS间期延长（≥ 120 ms），反映左右心室间不同步性明显增加，显著影响左心室的局部和整体功能[17]。本研究还发现，入院SBP水平及LVEDD指数也是高心病患者发生LVRR的独立预测因素之一，前者反映了高心病患者的心肌代偿能力，而后者则反映左心室的重构程度。为了整合二者的效应，本研究新提出P/D比值这一新指标，即入院SBP水平与LVEDD指数的比值（P/D比值），根据标准回归系数计算结果，P/D比值四分位是本研究的基线指标中最强的独立预测因素。

总之，本研究结果表明，在标准抗心衰药物（主要是神经内分泌拮抗剂）治疗下，约1/3高心病患者可以达到LVRR，表现为LVEF恢复正常伴LVEDD显著缩小。心衰症状病史短、心电图QRS间期短，或P/D比值高的患者发生LVRR的可能性大。本研究的局限性之一在于女性高心病患者较少，尚无法评价女性高心病患者LVRR的发生情况。另外，P/ D比值为本研究新创造的指标，其临床应用价值有待于更多的研究验证。

[1] Joffe SW, Phillips RA. Treating hypertension in patients with left ventricular dysfunction: hitting the fairway and avoiding the rough. Curr Heart Fail Rep, 2013, 10: 157-164.

[2] Steimle AE, Stevenson LW, Fonarow GC, et al. Prediction of improvement in recent onset cardiomyopathy after referral for heart transplantation. J Am Coll Cardiol, 1994, 23: 553-559.

[3] Kawai K, Takaoka H, Hata K, et al. Prevalence, predictors, and prognosis of reversal of maladaptive remodeling with intensive medical therapy in idiopathic dilated cardiomyopathy. Am J Cardiol, 1999, 84: 671-676.

[4] Hoshikawa E, Matsumura Y, Kubo T, et al. Effect of left ventricular reverse remodeling on long-term prognosis after therapy with angiotensin converting enzyme inhibitors or angiotensin II receptor blockers and β blockers in patients with idiopathic dilated cardiomyopathy. Am J Cardiol, 2011, 107: 1065-1070.

[5] Merlo M, Pyxaras SA, Pinamonti B, et al. Prevalence and prognostic significance of left ventricular reverse remodeling in dilated cardiomyopathy receiving tailored medical treatment. J Am Coll Cardiol, 2011, 57: 1468-1476.

[6] Choi JO, Kim EY, Lee GY, et al. Predictors of left ventricular reverse remodeling and subsequent outcome in non-ischemic dilated cardiomyopathy. Circ J, 2013, 77: 462-469.

[7] Chalmers J, MacMahon S, Mancia G, et al. 1999 World Health Organization-International Society of Hypertension Guidelines for the management of hypertension. Guidelines sub-committee of the World Health Organization. Clin Exp Hypertens, 1999, 21: 1009-1060.

[8] 中华医学会心血管病分会，中华心血管病杂志编辑委员会, 中国心肌病诊断与治疗建议工作组. 心肌病诊断与治疗建议. 中华心血管病杂志, 2007, 35: 5-16.

[9] 中华医学会心血管病分会，中华心血管病杂志编辑委员会. 2007中国慢性心力衰竭诊断治疗指南. 中华心血管病杂志, 2007, 35: 1076-1095.

[10] McMurray JJ, Adamopoulos S, Anker SD, et al. ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2012: the Task Force for the Diagnosis and Treatment of Acute and Chronic Heart Failure 2012 of the European Society of Cardiology. Developed in collaboration with the Heart Failure Association (HFA) of the ESC. Eur Heart J, 2012, 33: 1787-1847.

[11] Yancy CW, Jessup M, Bozkurt B, et al. 2013 ACCF/AHA Guideline for the management of heart failure: a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guideline. J Am Coll Cardiol, 2013, 62: e147-239.

[12] 中华医学会心血管病分会，中华心血管病杂志编辑委员会. 中国心力衰竭诊断和治疗指南2014. 中华心血管病杂志, 2014, 42: 98-122.

[13] 张健. β受体阻滞剂在心力衰竭中的应用. 中国循环杂志, 2009, 24: 391-393.

[14] Frimm C de C, de Moraes AV, Medeiros CC, et al. Normalization of left ventricular dysfunction in systemic hypertension. Chin Cardiol, 2000, 23: 443-448.

[15] Malfatto G, Branzi G, Ciambellotti F, et al. Different ventricular remodeling and autonomic modulation after long-term betablocker treatment in hypertensive, ischaemic and idiopathic dilated cardiomyopathy. J Cardiovasc Med, 2007, 8: 840-845.

[16] 孙丽杰, 张媛, 何榕, 等. ORS时限对慢性心力衰竭患者远期预后的影响. 中国循环杂志, 2013, 28: 44-46.

[17] Silvet H, Amin J, Padmanabhan S, et al. Prognostic implication of increased QRS duration in patients with moderate and severe left ventricular systolic dysfunction. Am J Cardiol, 2001, 88: 182-185.

Prevalence and Predictor Analysis of Left Ventricular Reverse Remodeling in Patients With Primary Hypertension Combining Left Ventricular Systolic Dysfunction

HUANG Yan, WU Xue-fei, ZOU Chang-hong, ZHOU Qiong, ZHANG Yu-hui, LV Rong, ZHANG Jian.
Heart Failure Care Unit, Cardiovascular Institute and Fu Wai Hospital, CAMS and PUMC, Beijing (100037), China.

ZHANG Jian, Email: fwzhangjian62@126.com

Objective: To analyze the prevalence and predictor for left ventricular reverse remodeling (LVRR) in patients of primary hypertension combining left ventricular systolic dysfunction (LVSD) with tailored medication.Methods: A total of 118 consecutive patients admitted in our unit from 2010-08 to 2012-10 with the base line left ventricular ejection fraction (LVEF) ≤ 40% were enrolled. The demographic and clinical information with the findings of echocardiography at admission were collected. The patients were followed-up until 2013-12 or until the all cause death/cardiac transplantation. According to echocardiography, LVRR was def i ned by 2 criteria at the same time: ①the absolute elevation ofLVEF ≥10% than base line and the follow-up LVEF ≥ 50%, ②the relative reduction of left ventricular end-diastolic diameter (LVEDD) index ≥10% than base line and the follow-up LVEDD index ≤ 27 mm/m2. LVRR prevalence with its base line predictor was investigated.Results: The overall mean follow-up time was (23 ± 15) months, and 39/118 (33.1%) patients acquired LVRR as LVEF from the base line level (30.6 ± 6.8)% increased to the follow-up level (57.0 ± 4.9)%; LVEDD index from the base line level (31.6 ± 3.9) mm/m2decreased to the follow-up level (24.4 ± 1.9) mm/m2, all P＜0.01. The average time length for reaching LVRR was (11 ± 9) months, and 27/39 (69.2%) patients reached LVRR within 12 months. There were 79 patients not reached to LVRR, while their LVEF also from the base line level (28.6 ± 6.1)% increased to the follow-up level (39.0 ± 13.2)%; LVEDD index from the base line level (38.1 ± 5.6) mm/m2decreased to the follow-up level (36.1 ± 6.9) mm/m2. Multivariable logistic regression analysis indicated that the patients with the shorter duration of heart failure (HF) as ＞ 6 months vs ≤ 6 months (OR=0.244, P＜0.01), shorter QRS interval as ≥ 120ms vs ＜ 120ms (OR=0.276, P＜0.05) and the higher quartile of systolic blood pressure (SBP)/LVEDD index (OR=2.724, P＜0.01) at admission were the independent predictors for LVRR.Conclusion: With tailored medication, about 1/3 of patients with hypertension combining LVSD could acquire LVRR, the patients with shorter duration of HF, shorter QRS interval and higher ratio of SBP/LVEDD index had more possibilities.

Left ventricular reverse remodeling; Primary hypertension; Left ventricular systolic dysfunction; Prevalence; Predictors; Medication

2014-11-03）

（编辑：许菁）

国家“十二.五”科技支撑计划项目（2011BAI11B02）；首都医学科学发展基金项目（20091005）

100037 北京市， 中国医学科学院 北京协和医学院 国家心血管病中心 阜外心血管病医院 心力衰竭监护病房（黄燕、邹长虹、周琼、张宇辉、吕蓉、张健）；北京水利医院 内科（巫雪飞）

黄燕 主治医师 学士 主要从事心血管内科工作 Email: peace0625@163.com 通讯作者：张健 Email: fwzhangjian62@126.com

R54

A

1000-3614（2014）12-0987-05

10.3969/j.issn.1000-3614.2014.12.008

方法：入选2008-10至2012-10在阜外心血管病医院心力衰竭病房住院治疗且入院时超声心动图检查左心室射血分数（LVEF）≤ 40%的高心病患者118例，收集患者首次入院时的人口学资料及临床和超声心动图指标，出院后随访至2013-12或全因死亡或心脏移植，根据复查超声心动图结果，LVRR定义为同时满足以下两个条件：① LVEF较基线绝对值提高至少10%且随访LVEF ≥50%；② 左心室舒张末期内径（LVEDD）较基线相对值降低至少10%且随访LVEDD指数 ≤ 27 mm/m2，调查LVRR的发生率，探索基线预测指标。

结果：平均随访（23±15）个月，39例患者（33.1%）达到LVRR标准（达到LVRR组），其LVEF由基线的（30.6±6.8）% 明显提高至随访时（57.0±4.9）%（P＜0.01），LVEDD指数从基线的（31.6±3.9） mm/m2明显降低至随访时（24.4±1.9） mm/m2（P＜0.01），差异均有统计学意义。达到LVRR时间平均为（11±9）个月（1～36个月），其中27例（69.2%）患者在随访12个月内达到LVRR。79例未达到LVRR的患者（未达到LVRR组）的LVEF也从基线时（28.6±6.1）%明显提高至末次随访时（39.0±13.2）%，LVEDD指数从（38.1±5.6） mm/m2缩小至（36.1±6.9） mm/m2。多变量Logistic回归分析结果显示，心力衰竭症状病史短（＞ 6个月 vs ≤ 6个月，OR=0.244， P＜0.01）、心电图ORS间期短（≥120 ms vs ＜120 ms，OR=0.276，P＜0.05）及入院收缩压与LVEDD指数比值的四分位越高（OR=2.724，P＜0.01）是高心病患者达到LVRR的独立预测因素。

结论：经过标准抗心力衰竭药物治疗，约1/3的高心病患者可以达到LVRR，表现为LVEF恢复正常伴LVEDD明显缩小。心力衰竭病史越短、心电图QRS间期越短、基线收缩压/LVEDD指数的比值越高，达到LVRR的可能性越大。