贝特类调血脂前药与类似物的研究进展

张 扬，朱 昆

(1.吉林化工学院化学与制药工程学院，吉林吉林132022;2.吉林大学中日联谊医院药剂科，吉林长春130033)

上世纪六十年代上市的贝特类(Fibrates，苯氧芳酸类)药物氯贝丁酯(Clofibrate)有降低甘油三酯(TG)和极低密度脂蛋白(VLDL)的作用，曾广泛应用.后经大规模、长期临床应用后发现其可导致严重的不良反应，特别是肝胆系统并发症，现已少用［1］.目前，临床常用的新型贝特类药物包括吉非罗齐(Gemfibrazil)、非诺贝特(Fenofibrate)、苯扎贝特(Benzafibrate)和环丙贝特(Ciprofibrate)等，调血脂作用增强而不良反应减少，特别适用于以TG和小而密低密度脂蛋白胆固醇(sdLDL-C)升高，高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)降低为主要特征的动脉粥样硬化患者的血脂异常症状［2］.作为应用于临床四十多年的调血脂老药，贝特类药物发挥了不可替代的作用，对其研究也从未停止过，笔者针对近年来贝特类前药及其类似物的研究进展做一综述，为今后贝特类药物的进一步开发提供依据和线索.

1 贝特类调血脂前药

1.1 前药概述

前药是一种体外无活性，或活性很小，进入体内后在酶或非酶作用下，释放出母体药物，发挥药效的物质［3］.利用前药修饰可以提高药物在肠道的吸收［4-5］，进而提高口服生物利用度［6-8］;改善组织部分［9］;提高作用靶向性［10］，降低不良反应［11］等.成酯是前药常用的制备方法，贝特类药物分子中的羧基官能团为前药修饰提供了活性位点，其中氯贝丁酯与菲诺贝特就是以酯类前药的形式上市的.

1.2 非诺贝特酸前药

非诺贝特是第3代贝特类药物，口服后在酯酶作用下转化为活性代谢产物—非诺贝特酸(Fenofibric acid)而发挥疗效，见图1，其在体内的消除半衰期长达20 h，一天口服一次即可.

图1 非诺贝特在体内的代谢转化

由于分子中羧基的存在，非诺贝特酸在肠道的碱性环境中成离子态，限制其吸收，因此非诺贝特酸是以非诺贝特酸异丙酯(非诺贝特)的形式上市的，辅以微粉化处理，口服生物利用度提高了30%［12-13］.

基于非诺贝特的设计思路，Bandgar等人［14］设计并合成了6个非诺贝特酸酯类前药1c-1h，并进行了药效学评价，50 mg/kg/d给药8天后，化合物1c和1d显示出潜在的降脂作用.在瑞士白化高血脂模型小鼠体内，化合物1c和1d可以显著地降低TG(与模型组相比，降低47%)，该作用与非诺贝特相似，而降低总胆固醇(TC)的作用却优于非诺贝特.在pH=7.4的生理条件下，化合物1c(5.43)和1d(4.70)的 Log P(脂水分配系数)值与非诺贝特(4.78)接近，因此化合物1c和1d被选为候选药物进行开发.非诺贝特酸脂溶性前药1c-1h的化学结构如图2所示.

图2 非诺贝特酸脂溶性前药1c-1h的化学结构

支链低聚甘油(BGLs)是一类小分子的水溶性物质，广泛应用于药物修饰，由于其良好的水溶性和较低的分子量，在改善难溶性药物吸收方面表现出很多优于聚乙二醇(PEGs)的特性［15-16］.Miyamoto等人［17］以非诺贝特酸为模型药物，BGL003(一种最简单的BGLs)为载体，通过酯键连接合成了非诺贝特酸BGL003衍生物(FFBGL)，并对其进行了系统的生物学评价.试验结果表明，与非诺贝特酸相比，FF-BGL的水溶性提高了2 000倍;AUC(药-时曲线下面积)提高了3倍多;降脂活性有所提高，且未显示出明显毒性.BGL003与FF-BGL的化学结构如图3所示.

图3 BGL003与FF-BGL的化学结构

1.3 苯扎贝特前药

苯扎贝特为第二代贝特类药物，由德国BM公司开发，1979年在西德和瑞士上市，2000年在我国上市.苯扎贝特在降低TG、升高HDL-C方面效果明显，主要用于高TG血症、高胆固醇血症、混合型高脂血症的治疗［18］.受非诺贝特酸酯类前药启发［14］，Bandgar等人［19］又对苯扎贝特酯类前药进行了研究，合成了7个苯扎贝特衍生物1-7，并对其进行了较为系统的生物学评价.药效试验结果表明，在瑞士白化高血脂模型小鼠体内，50 mg/kg/d给药 8天后，化合物2，3，6，7在降低TG方面优于苯扎贝特，其中化合物7活性最高，其对TG的降低率高达30%;在降低总胆固醇(TC)方面，苯扎贝特和其前药均未表现出优势.体外研究表明，化合物 2，3，5，6，7 在 pH=7.4的生理条件下的Log P值均大于苯扎贝特，这与药效试验结果符合，推测可能由于成酯后提高了母体药物的脂溶性，改善了生物利用度，进而提高了活性.其中化合物7(Log P=3.1)，由于其活性最高，被选为候选药物，作进一步开发.苯扎贝特与其衍生物1-7的化学结构如图4所示.

图4 苯扎贝特与其衍生物1-7的化学结构如图5所示

1.4 吉非罗齐挛药

挛药(Codrug)是指应用拼合原理(Combination principles)将两种药物的结构拼合在一个分子中，或将两者的药效基团兼容在一个分子中，所组成新的杂交分子，新形成的杂交分子或兼具两者的性质，强化药理作用;或使两者取长补短，发挥各自的药理活性，起到协同作用［20］.广义而言，挛药属于前药，都是应用了药物潜伏化原理，新分子必须经过体内转化才能发挥药理作用，故挛药又称协同前药(Mutual prodrug).区别在于前药的载体无活性，而挛药的载体多是活性分子［21］.

图5 GEM-NA的水解产物

吉非罗齐(Gemfibrazil，GEM)，又名吉非贝齐，是1982年在美国上市的贝特类药物，能降低血浆中富含TG的脂蛋白，尤其是VLDL，升高HDL，适用于严重高脂蛋白血症［22］.烟酸(Nicotinic acid，NA)，又称维生素B3，是人体必需的维生素之一，其在人体内转化为烟酰胺，参与体内脂质代谢，降低血浆中 TG［23］.Qandil等人［24］应用拼合原理将吉非罗齐和烟酸通过连接臂组合在一个分子中，合成了吉非罗齐-烟酸挛药(GEM-NA)，并对其进行了体外水解研究.试验结果表明，在胃肠道pH条件下GEM-NA具有良好的稳定性，半衰期随着pH的增大而缩短，介于42-289天.尽管没有报道GEM-NA的体内研究结果，但是贝特类挛药的设计思路还是值得借鉴的.GEM-NA的水解产物如图5所示.

2 贝特类调血脂类似物

2.1 贝特类药物作用靶点

过氧化体增殖物激活型受体 (peroxisome proliferators activated receptors，PPARs)主要有三类亚型:PPARα、PPARγ 和 PPARδ，其中，激活PPARα可以触发系列与调控脂类物质代谢有关的生理、生化反应，进而降低血浆内TG和游离脂肪酸水平，同时升高HDL水平［25］.经典贝特类药物的作用靶点就是PPARα.近年来研究表明，除PPARα外，PPARγ和PPARδ也与代谢性疾病有关.PPARγ通过调控脂代谢基因，而在脂肪酸贮存与糖代谢方面等发挥重要作用;PPARδ通过调节脂肪酸异化作用，胰岛素敏感性和组织能量平衡等发挥作用［26-27］.

除了前药修饰，近年来，贝特类药物在围绕其靶点的类似物开发方面也取得了一些研究成果，既包括经典的选择性 PPARα激动剂，也包括PPARα/γ/δ混合型激动剂.在这一部分中，笔者将针对贝特类调血脂类似物的研究进展做一简单介绍.

2.2 选择性PPARα激动剂

经典的贝特类药物对PPARα选择性较高，但对其亲和力较弱，近年来，基于PPARα的激动剂开发主要围绕如何提高受体亲和性展开的，其中意大利学者Amoroso课题组做了大量的探索性研究，并以氯贝特为模型药物，总结了高活性PPARα 激动剂的构效关系［28-30］，见图6.

图6 高活性PPARα激动剂的构效关系

与经典贝特类药物类似，高活性PPARα激动剂由三部分组成:(1)带有脂溶性重复结构片段的循环尾部，特别是来源于查尔酮、芪等天然产物的结构片段;(2)芳环中心;(3)酸性头部;(4)n为1-3的整数;(5)三部分之间通过脂肪链连接.

在此构效关系指导下，Amoroso等人［31］继续对高活性PPARα激动剂进行了探索:保留贝特类骨架的前提下，对尾部R基团和连接臂长度进行系列变换，设计并合成了化合物1-21，见图7.

图7 化合物1-21的化学结构

活性测试表明，化合物12(PPARα，EC 50=0.8 μM;PPARγ，EC50=9.9 μM)和 14(PPARα，EC 50=0.6 μM;PPARγ，EC50=1.4 μM)不仅对PPARα活性较高，对 PPARγ也有一定活性，为PPARα/γ双重激动剂.在CPT1A基因表达测试中，化合物14可以促进CPT1A基因mRNA的表达水平，并成剂量依赖型.

2.3 PPARα/δ激动剂

研究表明，单纯激动PPARα仅能调节血脂，而同时激动PPARγ/δ理论上则可以起到协同降低血糖的作用.由于高血脂患者多数都不同程度的高血糖，反之亦然，因此，“多靶点协同治疗”概念对于代谢性疾病的治疗具有较大的现实意义.世界各国学者也在不断开发PPARα/γ/δ混合型激动剂，其中以日本学者Yuichi Hashimoto领导的课题组［32］在混合型PPARα /δ 激动剂方面做了较大贡献，开发了以3，4-二取代苯丙酸为骨架的PPARα/δ双重激动剂，并总结了这类化合物的构效关系，见图8，为3，4-二取代苯丙酸类PPARα/δ激动剂的开发提供依据.

与PPARα激动剂类似，PPARα/δ激动剂也可以划分为3部分:(1)苯丙酸基本母核;(2)带有酰胺键的连接臂;(3)具有大位阻的脂溶性取代基.区别在于，取代基赋予更多变换，集中体现在R1、R2和R3上.在此构效关系指导下，经过筛选，得到具有开发潜力的PPARα/δ激动剂TIPP-401，见图 9.活性测试结果表明，TIPP-401对PPARα的EC50=10 nM，对 PPARδ的 EC50=12 nM，二者活性非常接近，且都为纳摩尔级，具有较好的成药性.

图8 3，4-二取代苯丙酸类 PPARα/δ激动剂的构效关系

图9 化合物TIPP-401的化学结构

今年来，基于PPARs的药物研究层出不穷，筛选出了多个具有开发潜力的先导物，如TIPP-401等.遗憾的是PPARγ激动剂的研究却相对滞后，笔者将对其最新研究成果进行追踪，结果将另文报道.

3 展 望

前药修饰是一种成功率高，开发周期短的新药研究方法，大约5-7%的上市药物可以定义为前药［33］.贝特类药物分子中的羧基官能团为前药修饰提供了活性位点，上述前药实例都是酯类衍生物.对于口服药物的吸收而言，分子量和Log P扮演着重要的角色，Lipinski归纳的“类药5规则”中提出分子量低于500，Log P小于5的口服药物才能被机体充分吸收［34］.虽然“类药5规则”只是普遍性规律，仅限经被动扩散方式吸收的药物分子，却为前药开发提供了很好的设计指导.目前，互联网上也有很多预测Log P的免费在线软件，如 Molinspiration、ALOGPS 2.1 等.今后开发贝特类前药时，可以通过分子量和Log P进行初步的成药性判断，反过来指导设计，减少盲目性.另外，由于高血脂是导致很多心脑血管疾病的“元凶”，心脑血管疾病都伴有不同程度的高脂血症，因此应用拼合原理将贝特类药物与其他心脑血管药物缀合成挛药，发挥协同作用，也是一个颇具前景的开发方向.与前药相比，针对贝特类药物受体PPARs的类似物开发更具有合理性，特别在“多靶点，协同治疗”这一块更是筛选出多个有潜力的先导物，是对经典贝特类药物的一个活性延伸.

4 结 论

总之，在这个心脑血管疾病高发的年代，调血脂药物的开发始终是医药研究热点，而像贝特类这些经过充分临床验证的老药，更值得我们医药工作者的关注，老药的二次开发是一条符合国情、低风险的新药开发之路.

［1］ 杨宝峰.药理学［M］.8版.北京:人民卫生出版社，2013.

［2］ Fruchart，J.C.;Sacks，F.M.;Hermans，M.P.，et al.The residual risk reduction initiative:a call to action to reduce residual vascular risk in dyslipidaemic patient［J］.Diab.Vasc.Dis.Res.，2008，5(4):319-335.

［3］ 张扬，肖振晶，董卫权.姜黄素前药的研究进展［J］.吉林化工学院学报，2011，28(11):22-27.

［4］ Kubo，S.H.;Cody，R.J.Clinical pharmacokinetics of the angiotensin converting enzyme inhibitors.A review［J］.Clin.Pharmacokinet.1985，10(5):377-391.

［5］ Mizuno，N.;Niwa，T.;Yotsumoto，Y.，et al.Impact of drug transporter studies on drug discovery and development［J］.Pharmacol.Rev.2003，55(3):425-461.

［6］ Baudy，R.B.;Butera，J.A.;Abou-Gharbia，M.A.，et al.Prodrugs of perzinfotel with improved oral bioavailability［J］.J.Med.Chem.2009，52(3):771-778.

［7］ Xie，Q.;Wang，X.;Jiang，Z.;Qiu，Z.Design，synthesis，and bioavailability evaluation of coumarin-based prodrug of meptazinol［J］.Bioorg.Med.Chem.Lett.2005，15(22):4953-4956.

［8］ Kahns，A.H.;Moss，J.;Bundgaard，H.Improved oral bioavailability of salicylamide in rabbits by a 1，3-benzoxazine-2，4-dione prodrug［J］.Int.J.Pharm.1992，78(1-3)，199-202.

［9］ Zhang，Y.;Yang，Y.;Zhao S.，et al.Phenolic esters of O-desmethylvenlafaxine with improved oral bioavailability and brain uptake［J］.Molecules.2013，18，14920-14934.

［10］ Horn，A.S.;Kelly，P.;Westerink，B.H.，et al.A prodrug of ADTN:Selectivity of dopaminergic action and brain levels of ADTN［J］.Eur.J.Pharmacol.1979，60(1)，95-99.

［11］ Bandgar，B.P.;Sarangdhar，R.J.;Viswakarma，S.，et al.Synthesis and biological evaluation of orally active prodrugs of indomethacin［J］.J.Med.Chem.2011，54(5):1191-1201.

［12］ Keating，G.M.;Ormrod，D.Micronized fenofibrate:an updated review of its clinical efficacy in the management of dyslipidemia［J］.Drugs.2002，62(13):1909-1944.

［13］ Miller，D.B.;Spence，J.D.Clinical pharmacokinetics of fibric acid derivatives(fibrates).Clin.Pharmacokinet［J］.1998，34(2):155-162.

［14］ Bandgar B.P.，Sarangdhar R.J.，Khan F.，et al.Synthesis and biological evaluation of orally active hypolipidemic agents［J］.J.Med.Chem.2011，54(16):5915-5926.

［15］ Ishihara，A.;Yamauchi，M.;Kusano，H.，et al.Preparation and properties of branched oligoglycerol modifiers for stabilization of liposomes［J］.Int.J.Pharm.2010，391(1-2):237-243.

［16］ Miyamoto，L.;Watanabe，M.;Kono，M.，et al.Cytotoxicity evaluation of symmetrically branched glycerol trimer in human hepatocellular carcinoma HepG2 cells［J］.J.Toxicol.Sci.2012，37(5):1059-1063.

［17］ Miyamoto L.;Watanabe M.;Taoka C.，et al.A novel prodrug strategy for extremely hydrophobic agents:Conjugation to symmetrically branched glycerol trimer improves pharmacological and pharmacokinetic properties of fenofibrate［J］.Mol.Pharm.2013，10，2723-2729.

［18］吴洁，固旭，李东等.降脂药苯扎贝特合成工艺改进［J］.中国新药杂志.2010，19(4):311-312.

［19］ Bandgar B.P.;Sarangdhar R.J.;Fruthous K.，et al.Synthesis and biological evaluation of ester prodrugs of benzafibrate as orally active hypolipidemic agents［J］.Eur.J.Med.Chem.2012，57:217-24.

［20］刘敏，章文军，高宁.拼合原理及其在新药设计中的应用［J］.化学试剂，2009，31(10):795-797.

［21］ Abdel-Azeem A.Z.;Abdel-Hafez A.A.;El-Karamany G.S.，et al.Chlorzoxazone esters of some non-steroidal anti-inflammatory(NSAI)carboxylic acids as mutual prodrugs:design，synthesis，pharmacological investigations and docking studies［J］.Bioorg.Med.Chem.2009，17(10):3665-3670.

［22］ Todd P.A.;Ward A.Gemfibrozil.A review of its pharmacodynamicand pharmacokinetic properties，and therapeutic use in dyslipidaemia［J］.Drugs.1988，36(3):314-339.

［23］ Zeb Shah T.;Ali A.B.;Ahmad Jafri S.，et al.Effect of nicotinic acid(Vitamin B3 or Niacin)on the lipid profile of diabetic and non-diabetic rats［J］.Pak.J.Med.Sci.2013，29(5):1259-1264.

［24］Qandil A.M.;Rezigue M.M.;Tashtoush B.M.Synthesis，characterization and in vitro hydrolysis of a gemfibrozil-nicotinic acid codrug for improvement of lipid profile［J］.Eur.J.Pharm.Sci.2011，43(3):99-108.

［25］ Fruchart J C.Peroxisome proliferator-activated receptor-alpha(PPARα):at the crossroads of obesity，diabetes and cardiovascular disease［J］.Atherosclerosis.2009，205(1):1-8.

［26］ Lehrke M，Lazar M A.The many faces of PPARγ［J］.Cell.2005，123(6):993-999.

［27］ Wagner K D，Wagner N.Peroxisome proliferator-activated receptor beta/delta(PPARβ/δ)acts as regulator of metabolism linked to multiple cellular functions［J］.Pharmacol.Ther.2010，125(3):423-435.

［28］ Giampietro L，Ammazzalorso A，Giancristofaro A，et al.Synthesis and biological evaluation of 2-heteroarylthioalkanoic acid analogues of clofibric acid as peroxisome proliferator-activated receptor α agonists［J］.J.Med.Chem.2009，52(20):6224-6232.

［29］ De Filippis B，Giampietro L，Giancristofaro A，et al.Synthesis and biological evaluation of gemfibrozil chiral analogues as potential PPARα agonists［J］.Lett.Drug Des.Disc.2011，8(2):154-158.

［30］ De Filippis B，Giancristofaro A，Ammazzalorso A，et al.Discovery of gemfibrozil analogues that activate PPARα and enhance the expression of gene CPT1A involved in fatty acids catabolism［J］.Eur.J.Med.Chem.2011，46(10):5218-5224.

［31］ Giampietro L，D’Angelo A，Giancristofaro A，et al.Synthesis and structure-activity relationships of fibratebased analogues inside PPARs［J］.Bioorganic Bioorg.Med.Chem.2012，22(24):7662-7666.

［32］ Miyachi H，Hashimoto Y.Structural Development Studies of Subtype-Selective Ligands for Peroxisome Proliferator-Activated Receptors(PPARs)Based on the 3，4-Disubstituted Phenylpropanoic Acid Scaffold as a Versatile Template［J］.PPAR Res.2008，2008:689-859.

［33］ Rautio J.;Kumpulainen H.;Heimbach T.，et al.Prodrugs:design and clinical applications［J］.Nat.Rev.Drug Discov.2008，7(3):255-272.

［34］ Duchowicz P.R.;Talevi A.;Bellera C.，et al.Application of descriptors based on Lipinski＇s rules in the QSPR study of aqueous solubilities［J］.Bioorg.Med.Chem.2007，15(11):3711-3719.