非诺贝特在糖尿病视网膜病变中的应用进展△

陈素芳 曾莉 邵毅

非诺贝特为第3代苯氧芳酸衍生物调制药，具有降低高脂血症患者血浆甘油三酯(triglycerides，TG)、低密度脂蛋白胆固醇(low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C)水平和升高高密度脂蛋白胆固醇(high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C)水平等调脂作用，经过大样本长期临床试验证明非诺贝特除了具有确切的调血脂作用外，还具有非调脂作用，即改善血管内皮功能、抗炎、抗氧化应激等效应。对于非诺贝特降脂药在糖尿病视网膜病变(diabetic retinopathy，DR)中扮演何种角色及作用机制，国内外学者均进行了大量的研究，并取得了一些成果，现综述如下。

1 非诺贝特的调脂作用

非诺贝特是一种过氧化物酶体激活型增殖体受体α激动剂(peroxisome proliferator activated receptor α，PPARα)，能激活 PPARα，减少肝脏载脂蛋白 CIII(ApoC-III)mRNA的表达，使血浆 ApoC-III下降，并刺激 ApoAI、ApoAII和ApoC-I基因的表达及提高脂肪组织和骨骼肌中的脂蛋白酯酶活性加速及富含TG脂蛋白的分解代谢，非诺贝特还能通过降低乙酰辅酶A羧化酶和脂肪酸合成酶的活性抑制脂肪酸的从头合作，减少脂肪酸向TG的合成，降低TG，升高HDL-C水平，促进胆固醇的逆向转运，并使LDL亚型由小而密颗粒向大而疏松颗粒转变。

2 非诺贝特的非调脂作用

研究发现，非诺贝特除调脂作用外，还具有改善血管内皮功能、抗炎、抗氧化应激、抑制新生血管生成的作用。Walker等［1］观察2例血脂正常的健康老年人口服非诺贝特7 d，发现非诺贝特能减少机体产生氧化应激及氧化型LDL，诱导内皮型一氧化氮合酶的生成，使一氧化氮生成增多，进而发挥血管内皮功能的保护作用;张艳丽等［2］研究发现，大鼠脑缺血/再灌注损伤经非诺贝特处理后能明显减少大鼠海马氧化应激产生的超氧化物歧化酶及升高丙二醛水平，并能抑制炎症因子IL-1β、IL-6、IL-10 及肿瘤坏死因子-α 的 表达。Trudeau等［3］用高葡萄糖培养神经上皮层细胞18 d后，纤维连接蛋白及IV型胶原蛋白(Coll IV)表达升高，经非诺贝特处理后，纤维连接蛋白及 Coll IV有意义的表达下降，延缓RPE层基底膜的衰老及减少晚期糖基化终末产物的产生，防止基底膜的过度增厚，从而降低血管视网膜外屏障的渗漏。Chen等［4］对DR小鼠给予非诺贝特治疗后，结果显示非诺贝特通过PPARα可直接作用于视网膜组织，明显减少多种因子的表达，如白细胞的聚集黏附、细胞间黏附分子-1、单核细胞趋化蛋白-1及核因子-κB的表达，还能减弱血管内皮生长因子的高表达和缺血诱导因子-1α的活性。在国内，李红霞等［5］应用不同浓度非诺贝特刺激肿瘤坏死因子α诱导的人内皮细胞株，结果显示非诺贝特可以干预肿瘤坏死因子α的发病机理，下调E-选择素及细胞间黏附分子-1的表达，从而减轻炎症反应。

3 非诺贝特应用于DR

糖尿病是影响全身各个脏器和组织糖代谢紊乱的疾病，其中DR为糖尿病的严重并发症之一，也是欧美各国4大致盲眼病中占第1位或第2位的眼病，其发病率随着人口老龄化及糖尿病病程的延长而快速上升。DR发病机制主要与氧化应激和自由基的产生、多元醇途径-肌醇代谢异常、炎症反应及细胞凋亡等有关，且近年来许多研究成果均表明DR与血脂异常密切相关。有关流行病学调查结果显示，普通人群血脂异常的发生率为20%～40%，而糖尿病患者合并血脂异常者约占60%［6］，长期高血脂不但是促进DR进展的危险因素之一，还独立于血糖控制［7］。针对这一点，有学者研究糖尿病合并DR患者血脂的变化情况，结果发现DR患者血清中TG、总胆固醇及LDL-C均较单纯糖尿病者增高，而HDLC较单纯糖尿病者降低［8］，即血清总胆固醇、TG及LDL-C升高与DR的进展有关，尤其TG升高与黄斑水肿、硬性渗出有着密切关联，通过核磁共振光谱评估脂蛋白的结果显示，DR的严重程度和TG、LDL及ApoB水平呈正相关，与 HDL-C呈负相关关系［7］。血脂升高可通过非酶促糖基化多元醇通路引起组织过氧化，直接或间接地导致血管壁受损，内皮功能紊乱;而且高血脂还可改变细胞膜脂质结构，最终出现微血栓形成，导致血-视网膜屏障破坏。另有报道称，对于糖尿病胰岛素依赖患者，视网膜硬性渗出与血脂升高明显相关，降低血脂能减少DR的硬性渗出和黄斑水肿［9］，因此脂质代谢异常可进一步加重糖尿病患者视网膜微循环障碍［10］，所以对于 DR患者，血脂的控制同样起着非常重要的作用。而非诺贝特能明显降低血浆TG、氧化型 LDL-C水平，明显改善DR引起的血脂代谢异常及稳定血管内皮功能。

其次，非诺贝特还可通过非调脂作用延缓 DR的进展及促进黄斑水肿的吸收。FIELD试验［11］纳入了9795例50～75岁年龄段的2型糖尿病患者，分别观察了强化降糖、强化降压和优化降脂方案对 DR进展的影响，结果发现维持低血浆血脂并不能减少激光次数，但口服非诺贝特能降低DR首次激光次数，并能延缓DR的进展，促进黄斑水肿的吸收，此研究中还值得关注的是，无论在标准降糖组还是在强化降糖组，均可见联合非诺贝特治疗所带来的益处，即该有益作用独立于血糖控制。ACCORD试验也有类似结果［12］，这就为非诺贝特应用于 DR的防治提供了新的循证医学证据。国内，赵婷等［13］采用病例对照研究方法，将2型糖尿病并发非增生性视网膜病变患者随机分为非诺贝特治疗组和常规治疗对照组，治疗观察2 a后发现，非诺贝特治疗组首次激光治疗例数及进行激光治疗的总次数均较对照组少，差异有统计学意义。Keech等［14］发现，糖尿病患者每天服用200 mg非诺贝特可使需要激光治疗的糖尿病性黄斑水肿及增生期视网膜病变患者百分率分别下降30%和31%。该研究还指出，非诺贝特可延缓已存在的DR发展进程，至于非诺贝特延缓DR的进展机理，目前还在研究中，但已有一些研究表明非诺贝特能够延缓DR进展不仅是依赖于它的降血脂作用，还可能与其靶体 PPARa的特殊性相关。PPAR在内皮细胞中广泛存在［15］，已证实非诺贝特可激活脐内皮中 PPAR产生、抑制 VEGF受体2以及新生血管形成的作用;且PPAR与抗炎、抗氧化［16］和神经保护作用［17-18］相关。那么视网膜微血管内皮细胞中是否同样存在非诺贝特可激活的PPAR，以及PPAR激动剂在DR中是否也能通过此机制发挥抗炎、抗氧化、抑制新生血管等作用，从而降低视网膜血管通透性，改善眼底微血管渗漏?Chen等［4］利用链脲霉素诱导产生1型DR小鼠进行了研究，实验分别以不同方式予非诺贝特治疗，即口服及玻璃体内注射给药，结果显示非诺贝特可通过PPARα直接作用于视网膜组织，口服非诺贝特后能明显减少多种因子的表达，如白细胞的聚集黏附、细胞间黏附分子-1、单核细胞趋化蛋白-1及核因子-κB的表达，玻璃体内注射非诺贝特后能减弱血管内皮生长因子的高表达和缺血诱导因子-1α的活性，减少视网膜新生血管的形成及抑制视网膜血管内皮细胞迁徙，并能有效地降低视网膜毛细血管通透性，且喂养非诺贝特7周后毛细血管通透性与正常鼠基本一致。

研究表明，非诺贝特不但可以增强超氧化物歧化酶和过氧化氢酶的活性，起到抗氧化作用［19］，还能改善内皮依赖性的血管反应，通过抑制视网膜内皮细胞的凋亡阻止细胞迁移和减少局部细胞炎症反应，这对延缓 DR的发生发展和避免需要激光治疗或减少激光治疗次数也起到积极作用［20］。非诺贝特的合理使用在延缓DR发生发展过程中起着确切的有益作用。对于非诺贝特在防治DR中的优化使用剂量，目前还没有标准的参考数据，但有动物实验表明非诺贝特药物对视网膜的作用和使用剂量相关，小剂量对视网膜有明显的益处，大剂量正好相反［21］，因此为了使 DR患者在使用非诺贝特中获得最大的益处，口服非诺贝特的剂量问题及安全问题值得我们去进一步研究。此外，非诺贝特在DR中的作用使得其同时具有治疗DR及黄斑水肿的双重功效，这为有效抑制DR中新生血管的形成及促进视网膜下水肿的修复提供了有效的方案，也为双效药物的研制提供了理论依据。

4 展望

目前DR的发生机制还不完全清楚，但DR的治疗方法较多，每种治疗方法都有自身的特殊性及局限性。非诺贝特可干扰DR的多种发生发展机制，如降低血浆血脂、改善内皮细胞功能、抑制炎性因子的过度表达、减少视网膜细胞凋亡及抑制VEGF的形成等，因此能有效地保护血-视网膜屏障及抑制新生血管形成，有效地延缓DR进展、减少首次激光次数及促进黄斑水肿的吸收。针对非诺贝特更深入的基础及临床研究，同样还可能为以下疾病的防治带来新的研究思路:(1)其他新生血管性疾病，如角膜新生血管性疾病、虹膜新生血管性疾病、其他原因导致的眼底新生血管性疾病等;(2)影响其他微血管的糖尿病血管并发症，如糖尿病肾病、糖尿病神经并发症等;(3)高血压引起的血管性疾病，如高血压肾病、冠心病等;(4)动脉硬化性疾病，如冠状动脉粥样硬化、脑中风、四肢周围血管病变等。我们相信随着人们对DR发病机制及对非诺贝特的深入研究，将来一定会有更好的干预治疗手段来预防和逆转 DR的发展，为糖尿病患者带来新的希望。

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