眼科新药临床试验中安慰剂对照的伦理审查问题探讨*

江一峰，马 磊，张舒雅，宫尔君，祝延红

(上海市第一人民医院医学伦理委员会，上海 200080，jiangyf2010@sina.com)

在新药研发的临床试验中，有效保护受试者的权利和利益已成为临床研究者、临床研究机构和医学伦理委员会关注的焦点。目前，安慰剂双盲对照的研究方法在眼科新药的临床试验中得到了越来越广泛的使用。如何看待安慰剂使用的伦理问题，以及如何做好涉及安慰剂对照的临床试验的伦理审查，已经成为一个需要仔细思考并深入研究的现实问题。［1］

1 眼科新药临床试验中安慰剂使用的伦理两难困境

在药物临床试验中，安慰剂指的是一种外形、颜色、大小与试验药物相近，但不含任何有效成分的制剂，而安慰剂对照则是将安慰剂作为研究药物的对照，以解决新药试验时疾病自愈和安慰剂效应的问题。［2］在一些眼科新药的临床试验中发现，安慰剂双盲对照已经成为一种广泛应用的研究设计方法。在这些眼科新药临床试验中，安慰剂使用在伦理上存在着两难的困境。首先，安慰剂使用有其积极意义的一面。由于国内目前尚缺乏针对这些眼科疾病的标准治疗药物，这让新药临床试验的安慰剂对照在缺乏标准治疗对照的前提下成为一种可行的研究方法。同时，使用安慰剂作为对照可以排除试验药物以外因素的干扰，包括因受试者或研究者的心理变化所产生的偏倚，因疾病自然转归而引起的对药物疗效的误读，以及因疾病本身进展而导致的对药物安全性的误判等。因此，安慰剂对照对于充分证实试验药物的有效性和安全性具有难以替代的作用，这使研究人员更倾向于采用安慰剂对照的方法设计研究方案，从而获得更为准确的研究结果。［3］毫无疑问，在新药上市前，良好的有效性和安全性评价不仅有利于降低药物研发巨大成本投入的风险，更为重要的是，有利于降低药物使用者身体健康损害的风险。

然而，由于眼睛这一器官的重要性与特殊性，安慰剂使用存在巨大的风险。安慰剂不含任何有效成分，受试者从本质上来说未获得任何有效的药物治疗。虽然对于某些疾病，尤其是如疼痛等精神因素影响较大的疾病，安慰剂已被证实具有一定疗效， 但是在器质性因素为主要致病原因的眼科疾病中，安慰剂的疗效几乎为零，安慰剂无法在这些参加试验的受试者身上产生缓解或治愈疾病的效果。一旦因为使用安慰剂导致病情治疗延误而产生不可逆的视力损害，将给受试者带来巨大的痛苦，也可能使研究者和研究机构面临医患纠纷甚至承担法律责任。这些都是医院的伦理委员会成员在审查研究方案时不得不思考的问题。

2 眼科新药临床试验中安慰剂使用的伦理审查方法和原则

任何涉及人体的科学研究，都应以“尊重、有益、公正”为最基本的伦理原则。在新药临床试验中，“尊重”体现在知情同意的内容和过程中，而“有益”则体现在试验的风险最小化和获益最大化之中。［5］伦理委员会要正确评估这些眼科新药临床试验中安慰剂使用的合理性，必须以以下两点为基础:一是对试验的风险和获益比进行严格的科学评估;二是对试验的知情同意进行全面的伦理审查。因此，在评估这些试验方案的科学性时，审查重点应该聚焦在控制安慰剂使用风险并使其最小化，同时尽可能保障安慰剂组受试者的预期获益。基于此，笔者认为这些研究方案应该符合以下几项要求:①受试者入组后的研究持续时间应在符合试验要求的前提下尽可能缩短，一般不应超过常规疾病进展出现视力不可逆损害的时间;②受试者入组后应对其视力进行密切观察，一旦出现视力下降且速度超过常规不治疗时，受试者应立即退出研究并紧急揭盲，同时给予目前最为有效的治疗措施进行救治;③安慰剂组受试者完成研究后，应给予目前已有的最佳对症或支持治疗，以保障安慰剂组受试者在已承担较大风险的情况下有合理的获益;④实际参与研究的医护人员水平应高于其他一般研究。

除了严格的科学评估，试验中使用安慰剂还必须有完整的知情同意，这包括了知情同意书告知内容的完整和知情同意过程的完整两部分。在对知情同意书的内容进行伦理审查时，笔者将以下几项作为审查的重点:①参加该试验存在分入安慰剂组的可能性及其发生概率的大小;②使用安慰剂预期的获益(尤其是可能没有直接获益)、可能的风险、不良事件发生后的应急措施和损害赔偿;③除参加该试验以外，其他可能存在的治疗方法及其优点。而在对知情同意的过程进行伦理审查时，受试者招募材料、研究者访谈及答疑能力、同意文件签署的场地和时间保障、研究中的沟通渠道和研究后的信息传递等等，都是我们所密切关注的问题。

基于“尊重、有益、公正”的伦理原则，笔者将眼科新药临床试验中安慰剂的使用归纳为以下两条必须遵循的原则:一是安慰剂的使用不能造成受试者视力不可逆或永久性的损害;二是研究者必须做好安慰剂的风险管控并将安慰剂的风险向受试者完全披露。

3 新药临床试验中安慰剂使用的伦理审查探讨

世界医学学会《赫尔辛基宣言》对临床试验中安慰剂的使用有如下描述:在缺乏已被证明有效的干预措施的情况下，在研究中使用安慰剂是可以接受的;或者有强有力且科学合理的方法论支持的理由相信，使用安慰剂对于确定一种干预措施的有效性和安全性是必要的，并且使用安慰剂的患者其受严重或不可逆伤害的风险不高于已有最佳干预措施，在这种情况下，在研究中使用安慰剂是可以接受的。

根据《赫尔辛基宣言》的指导意见，笔者认为审查新药临床试验中安慰剂使用的合理性应分为三个步骤:第一步，评估标准治疗的效果。当存在公认、疗效肯定且大多数人普遍可及的标准治疗时，应该选择标准治疗作为阳性对照;只有在缺乏标准治疗，或所谓的标准治疗效果不佳、副作用严重的情况下，才能对安慰剂的风险进行进一步评估。第二步，评估安慰剂的风险。当使用安慰剂存在巨大风险，比如有很大的几率会威胁受试者生命、造成永久性损害、或引起不可逆的疾病进展时，应该选择已有最佳对症或支持治疗作为对照;当安慰剂本身具有一定疗效且风险较小时，可以考虑使用安慰剂作为对照;如果使用安慰剂存在一定的风险，或尽管风险较大但通过良好的预防措施可以有效管控风险时，则应继续评估风险的管理和告知。第三步，评估研究方案中风险的管理和知情同意书中风险的告知。如果研究方案的风险管控措施良好，包括能有效监控病情进展，在症状持续不改善或病情恶化前有及时退出研究的标准，在轻微损害发生后有良好的应对措施并能逆转损害，同时风险告知完整充分，那么可以认为安慰剂的使用是合理的;反之，则认为安慰剂的使用不合理，除非研究方案和知情同意能得到充分有效的改进。

［1］满洪杰.论跨国人体试验的受试者保护——以国际规范的检讨为基础［J］.山东大学学报:哲学社会科学版，2012，(4):39－46.

［2］闫俊岭，张立群，王真.安慰剂效应及其对新药临床实验的影响［J］.中国医药指南，2011，9(5):49－51.

［3］王晓敏，田勇泉.安慰剂对照试验的伦理辩护［J］.伦理学研究，2013，(2):124－127.

［4］张莹，黄希庭.关于安慰剂效应的研究［J］.心理科学，2008，31(1):214－217.

［5］闻素琴.论生命伦理学视阈下的受试者权利保护［J］.中国医学伦理学，2009，22(3):116－117.