免疫衰老与老年变应性鼻炎、哮喘相关性研究进展

孙称心 杜秋爽 段乃超

(河北医科大学第二医院耳鼻喉科，河北 石家庄 050000)

“免疫衰老”一词已被用来反映老龄相关的免疫系统改变，其重点强调多种类型的免疫细胞在数量和功能上的改变，包括T淋巴细胞、B淋巴细胞、自然杀伤细胞、中性粒细胞和嗜酸粒细胞等。有文献证明老年人免疫系统无论在先天性或适应性功能方面均有下降，使老年人更容易频繁地感染，患自身免疫性疾病和恶性肿瘤〔1～3〕。这些免疫系统的改变对老年过敏性疾病的患病率和严重程度有潜在的影响。一方面，特应性或变应原敏感性检测〔包括皮肤点刺实验、变应原特异性免疫球蛋白(Ig)E或总IgE〕随年龄增加是降低的，但另一方面，老年人变应性疾病发病率仍然很高〔4～6〕。老年人由于机体对外来特异性抗原的免疫应答能力下降，变应性疾病症状不明显，因此诊断鉴别老年变应性疾病以减少发病率和死亡率就变得很关键。本研究首先阐述了老年人免疫系统的变化，强调老年人变应性致敏发病率和临床意义，最后讨论了特应性对老年人变应性鼻炎及哮喘的影响。

1 增龄对免疫功能的影响

T淋巴细胞来源于骨髓的多能干细胞(胚胎期则来源于卵黄囊和肝)。在人体胚胎期和初生期，骨髓中的一部分多能干细胞或祖T细胞迁移到胸腺内，在胸腺激素的诱导下分化成熟，成为具有免疫活性的T淋巴细胞〔7〕。人体一个最突出的改变是胸腺在青春期过后开始退化(其在青春期时大约30 g左右，以后逐渐减小)。Sansoni等〔8〕报告人体总T细胞(CD3+)包括CD4+和CD8+亚群随年龄增长数量开始呈绝对下降。另外，对抗原的记忆反应、增殖反应、有丝分裂原，还有T细胞受体库多样性也减少〔7，9，10〕。最终随增龄，调节性T细胞(FOXP3+，CD4+)增加，T细胞的功能受到抑制，同时来自Th1和Th2的细胞因子模式也发生改变〔11，12〕。

虽然外周血B细胞的数量没有受到增龄的影响，但经流式细胞仪分析发现来自骨髓的祖B细胞数量下降〔13〕。另外B细胞的多样性也下降，可能是由于体细胞高频突变过程受损所致〔14〕，在周围淋巴组织的生发中心淋巴细胞分化过程中的抗体类别转换及亲和力成熟导致抗体亲和力降低，这样引起低质量的抗体反应〔15〕。

虽然老年人中性粒细胞功能的主要部分(包括黏附、迁移和吞噬作用)仍然完整，但是中性粒细胞介导的溶菌作用减弱，诸如产生活性氧(ROS)的能力及杀死吞噬的有机物的能力减弱〔16〕。中性粒细胞凋亡作用增加〔17〕，可能是由于调节中性粒细胞寿命的细胞因子信号通路存在缺陷。总之，这些改变使在急性炎症时中性粒细胞介导的反应降低，更有可能表现为老年人频繁的和更严重的呼吸系统感染。

由于嗜酸粒细胞与变应性疾病及哮喘相关，嗜酸粒细胞在老年患者中常被检测。据美国妇女健康和老龄研究的报告，老年妇女外周血增多的嗜酸细胞与增多的白细胞介素(IL)-6存在相关性〔18〕。老年哮喘与青年哮喘患者的唾液嗜酸粒细胞数量没有显著性不同，从功能的角度看，当受到应激刺激时，老年哮喘患者比年轻哮喘患者存在嗜酸粒细胞脱颗粒减弱和超氧化物产生增多〔19〕。因为嗜酸粒细胞脱颗粒反应也许具有抗病毒作用，从病因学看，老年呼吸系统感染频繁且加重可能就是增龄相关的脱颗粒减弱引起的〔20〕。自然杀伤细胞的绝对数量随增龄是增加的；然而，其活性、细胞毒性、分化、干扰素产物是适度减弱的〔21〕。

由于增龄大多数免疫细胞在功能上是降低的。然而，这些改变对临床的影响并没有得到充分的研究。实际上，很多功能的缺陷可以导致更广泛的炎症，也许是身体的一种代偿性反应。这就是经常提到的“老龄-炎症”，很多老年人存在慢性轻度炎症，而且大多是与血清IL-6和肿瘤坏死因子(TNF)-α升高相关〔22〕。

2 特应性与增龄

特应性临床上主要包括变应性鼻炎、特应性皮炎、哮喘、食物过敏等。通常特应性通过变应原特异性IgE，皮肤点刺实验(SPT)，偶尔也用血清总IgE来检测。由于通常认为变应原在老年人群中不具有显著性作用，这些特应性检测一般不在老年患者中进行，而且一些研究文献〔5，6〕显示特应性检测随增龄是降低的，但在临床上这些检测手段对老年人特应性检查是否适合却值得怀疑。

2.1增龄与SPT SPT是将少量高度纯化的致敏原液体滴于患者前臂、再用点刺针轻轻刺入皮肤表层。如患者对该过敏原过敏，则会于15 min内在点刺部位出现类似蚊虫叮咬的红肿块，出现痒的反应或者颜色上有改变，基本上就能够确定过敏性疾病的存在。SPT现为欧洲国家及美国公认最方便、经济、安全、有效的过敏原诊断方法，其优点为安全性及灵敏度均高，患者无痛楚，就如被蚊叮一样，而且患者及医生都可以立刻知道检验结果。然而，由于增龄引起的慢性皮肤改变(萎缩，光老化，肥大细胞数量减少，毛细血管老化)以及药物的使用，尤其抗组胺药、抗抑郁药等都能影响SPT结果。最早的有关增龄会影响SPT结果的研究是Barbee等〔23〕检测了14种抗原的SPT的阳性发生率和总IgE。他们报告75岁以上的老龄女性有最低的阳性发生率、20～34岁年龄组有最高的阳性发生率。另一份对320例患者(20～60岁)的研究也证实了SPT阳性发生率随增龄有降低的趋势〔24〕。SPT最具影响力的研究是“美国国家健康和营养监测调查(NHANES)Ⅱ”，包括了16 204例年龄在6～74岁的个体，对8种共同抗原进行了SPT，结果揭示至少有一种抗原的SPT阳性发生率是从年轻组(12～24岁)的30％到老年组(65～74岁)的8％，另外亚年龄组分析显示SPT阳性发生率从30～44岁的22.3％到65～74岁的12.6％，SPT阳性发生率随增龄是显著降低的〔25〕。另一份针对意大利人的研究报告了年轻人有较高的SPT阳性发生率和高的血清总IgE，尤其是对尘螨〔26〕。Sapigni等〔27〕也报告年轻人(8～14岁)组对尘螨及花粉有最高的SPT阳性发生率，随增龄SPT阳性发生率及总IgE下降。随着SPT作为特应性的检测手段的使用，人们取得了相当一致的发现，就是特应性随增龄是下降的，而且女性降低比男性更大。

2.2变应原特异性IgE与增龄 几个研究检查了老年人抗原特异性IgE的阳性发生率。一般情况，抗原特异性IgE不受老年性皮肤改变及用药的影响，因此被推荐为老年特应性检测的手段。最早的有关增龄对抗原特异性IgE和SPT影响的研究报告是Pawelec〔28〕评价了331例个体(包括98个健康的非特应性个体)对6种共同抗原(链格孢霉、尘螨、梯牧草、念珠菌、曲霉和豚草)的变化，他们的结果显示链格孢霉、尘螨和梯牧草的抗原特异性IgE及SPT的阳性发生随增龄显著性降低，3种没有随增龄变化。在瑞士1项包括8 344例病人的横向研究(年龄18～60岁)，评估了年龄、性别和吸烟习惯对特应性的影响〔29〕，发现变应原特异性IgE、SPT及变应性疾病随增龄每10年分别降低23％、21％、21％。Omenaas等〔30〕也报道变应原特异性IgE随增龄降低，他们研究了1 512例年龄在18～73岁的病人，当比较18～34岁与55～73岁年龄段时，5个变应原中的4个IgE(梯牧草、桦树、尘螨、猫)随增龄降低，只有“霉”的IgE没有出现随年龄下降的情况。Nakazawa等〔31〕分析了1 049例18～99岁的个体对日本雪松花粉和螨的特异性IgE的变化情况，发现18～39岁个体的日本雪松花粉IgE阳性率是30％，而60岁以上IgE至少有10％的下降，螨的IgE随增龄也呈现出相似的降低。

2.3总IgE和增龄 当变应原特异性IgE和SPT作为评价变应性致敏的工具时，血清总IgE常作为一个特应性状态的非特异性的代表，经常在变应性哮喘、特应性皮炎、变应性鼻炎的常规评价中使用。大量研究证实，IgE作为介导Ⅰ型超敏反应的主要抗体，在变态反应性疾病中起决定性作用。IgE增高是B细胞多克隆被激活的表现，同时可反映抑制性T细胞的功能障碍。Al-Rayes等〔32〕报道了一个增龄性T-细胞缺陷，导致IL-4减少，结果致IgE水平低下。以上列举的很多研究特异性IgE的文献也发现老年人比年轻人有较低的血清总IgE〔28～31〕。

除了IgE随增龄下降的一般观察之外，Omenaas等〔30〕报告了老龄女性的血清总IgE随增龄下降趋势比男性更加显著，另外他们还注意到具有吸烟史的老年男性具有最高水平的总IgE。Wittig等〔33〕研究了健康人和具有特应性的个体的血清总IgE，观察到哮喘的个体的总IgE有一个降低的趋势，健康的个体没有降低。总的来说，总IgE随增龄是下降的。但是，需要引起注意的是，当使用血清总IgE作为检测特应性的手段时，必须考虑很多因素的影响，包括性别、有无吸烟史、有无并发炎症、环境污染因素等。

以上这些研究的一个很大的局限性是这些研究是横向研究设计，也叫横断研究，是对相匹配的实验组和对照组在同一时间内就有关变量进行分析研究。在横向研究中不同年龄组的个体不是同一批个体，但允许用这样的研究结果来代表同一批个体在不同年龄的发展特征。因此很多研究人员对上述研究提出了质疑，其中英国研究人员就用特异性IgE检测，注意到在过去的35年中男性的特应性呈增长态势，当比较年龄相匹配的年龄组群时，似乎越是最近出生的年龄组越具特应性的可能。由于不是同一批个体，极有可能出现的情况是老年人群组一开始就是非特应性的。所以认为横向研究不能真实反映特应性随增龄变化的情况〔34〕。来自荷兰的一个研究使用重复的横向研究设计也得出了相似的发现和结论〔35〕。另外，在这些研究中评价方法和变应原提取方法的非标准化，使这些研究结果很难相互之间进行比较。尽管这些局限性，这些研究还是反复得出一致的结论，变应原特异性IgE随增龄有降低的趋势。

3 老年变应性鼻炎及哮喘的特应性

3.1老年变应性鼻炎 变应性鼻炎虽好发于儿童和青少年，但在老年人群中呈流行增加趋势，其发病率为3％～12％〔36〕。Simola等〔37〕对107例变应性鼻炎病人进行了研究，这些病人于23年前测试了变应性鼻炎的变应原，23年后再次接受测试，用于评价SPT与鼻炎症状严重性之间的关系。虽然他们注意到随增龄出现了一个减轻的鼻炎症状同时伴随降低的变应性皮肤反应，但他们总结认为这些改变是相互独立发生的。Hanneuse等〔38〕报告具有特应性的女性比男性的总IgE、嗜酸白细胞、特异性IgE等随增龄下降得更加显著。Raherison等〔39〕发现特异性IgE阳性百分比与老年变应性鼻炎和哮喘的临床症状之间存在很强的相关。

3.2老年哮喘 大量研究证实个人变态反应史是哮喘病发病的最强的预测因素，而且其严重性也包括老年个体〔40，41〕。免疫老化使老年人更容易患呼吸感染，因此花费的医疗资源也就多。另一个老年变应性疾病发病率增加的原因是对变应性疾病症状诊断不清及缺少认识。哮喘有2种不同的类型为早发型和迟发型哮喘，迟发型哮喘是典型的非变应性的。Moore等〔42〕已根据哮喘发作的时间、肺功能及特应性状态将哮喘区分为各种亚型。特应性是哮喘发病的唯一最强的预测因素，而且在所有年龄组都具有危险性包括老年人。

老年人比年轻人有较低的总IgE，较低的合并变应性鼻炎的可能或特应性皮炎的可能，但是有更差的肺功能〔使用支气管扩张剂前后测量的1 s用力呼气容积(FEV1)〕〔43〕。另一项研究评价了呼吸综合征(哮喘、枯草热、咳嗽/宿痰)的3种特应性标志物(SPT、总IgE、嗜酸细胞)，总IgE在所有综合征中都增加，与哮喘有最高的相关性，而SPT阳性与枯草热和哮喘有较强的相关性。基于以上分析，作者推荐了针对哮喘和变应性鼻炎病人的最小限度剂量的总IgE和SPT的评价方法〔44〕。另一个亚群的分析发现“新发的老年男性哮鸣”与尘螨变应原敏感显著相关〔45〕。Litonjua等〔46〕采用巢式病例对照研究方法揭示出哮喘、气道高反应性和猫变应原敏感存在很强的相关。Scichilone等〔41〕也为老年气道高反应性(AHR)患者的特应性评价推荐了相似的评价方法，因为总IgE可视为AHR预测因素。相似地，Kerkhof等〔47〕研究了平均年龄在44岁的1 927例病人证实总IgE与独立变应原致敏的AHR存在显著的剂量反应关系。

Crawford等〔48〕对男性哮喘病人的研究发现SPT阳性和总IgE没有随增龄降低，表明IgE介导的炎症反应机制继续在老年哮喘病人中起作用。Huss等〔49〕也报道了SPT阳性发生率，尤其对室内变应原的阳性率在中度到重度的老年哮喘患者中持续存在，而且有显著低的生活质量得分。特应性与各种程度的哮喘有比较强的关联性，无论什么年龄。但是缺乏特应性的程度与哮喘严重程度之间关系的研究。

综上，通过SPT、特异性IgE和总IgE测量的特应性随增龄是降低的。尽管如此，一些老年人群的变应性致敏与变应性疾病(尤其哮喘、变应性鼻炎)之间的关联仍然很强。因此，为了提高老年人生活质量减少变应性疾病的发病率和死亡率，研究一种适合老年人特应性的评价方法是完全合理和必要的。

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