多发性硬化与自身免疫共病

王艳乔综述，杨 薇审校

多发性硬化(Multiple sclerosis，MS)是一种以中枢神经系统白质慢性炎性脱髓鞘为主要病理过程的自身免疫疾病，其确切的病因及发病机制迄今不明，可能与病毒感染、自身免疫反应、遗传及环境等多种因素相关。临床工作中发现，部分MS 患者常同时或先后患有两种或以上的自身免疫疾病，有学者将这种现象称为自身免疫共病(Autoimmune comorbidity)［1］。近年来，关于MS 与自身免疫共病相关性的研究正逐步受到医学工作者的重视，成为研究热点。本文将从二者的发病情况、发病机制、相互影响等方面进行简要综述。

1 发病情况

近15 年来，自身免疫疾病的发病率在全球范围内呈上升趋势，有报道称世界范围内有0.4%～0.5%的人口同时或先后罹患着两种或两种以上的自身免疫疾病，此现象多见于多发性硬化、类风湿性关节炎、自身免疫性甲状腺疾病、I 型糖尿病及白癜风等疾病［1］。MS 为中枢神经系统自身免疫性疾病的典型代表，近年来多数研究结果认为MS 患者合并自身免疫疾病的风险高于一般人群。2010 年，中国台湾学者Kang 等人应用条件性逻辑回归分析方法发现台湾地区MS患者易合并系统性红斑狼疮及类风湿性关节炎［2］。同年，基于美国加利福尼亚北部医疗工程数据库资料显示，MS 患者易合并葡萄膜炎、炎症性肠病及Bell 麻痹等自身免疫疾病［3］。2013 年，Ruth Dobson 等人的荟萃分析结果指出，MS患者及其一级亲属与正常人群相比，出现甲状腺自身抗体升高、甲状腺功能异常及罹患自身免疫性甲状腺疾病的风险均显著升高，且MS 患者同时患炎症性肠病及牛皮癣的风险亦有所升高［4］。

与此同时，也有部分研究结果与上述结论相悖。例如:2008 年，Emily C.Somers 等人针对英国通用实践研究数据库的资料研究后指出，MS 与自身免疫性甲状腺炎的发病率间并无显著关联，且MS 与类风湿性关节炎的发病率甚至呈反比变化［5］。2012 年，加拿大学者Ruth Ann Marrie 等人对4192 名MS 患者的健康管理数据进行验证性研究后指出，MS患者甲状腺疾病的发病率与一般人群并无差异［6］。综上可见，目前MS 患者自身免疫性疾病的发病率、疾病类型等研究结果尚存争议，笔者认为应用规范有效的统计学方法、在MS发病率不同地区、对于MS 不同时期、不同亚型的大规模多中心研究，对于得出一致结论或有所助益。

2 发病机制

MS 与自身免疫共病的发病机制仍处于探索阶段，但多数学者认为与遗传易感性、自身免疫异常、环境因素等多因素的综合作用相关，分析如下。

MS 与其他自身免疫疾病可能具有共同的遗传易感性。从遗传学角度探究疾病易感基因对阐明其病因及发病机制有着重要意义。提及自身免疫疾病的遗传易感性，人主要组织相容性复合体(major histocompatibility complex，MHC)的基因多态性是不可不提的主题。早期研究也已证明，人类的多种自身免疫疾病，如I 型糖尿病、类风湿性关节炎、寻常性天疱疮、重症肌无力、MS 等，均与MHC I 型或II 型基因的特定等位基因有着密切的联系。人类MHC 亦即白细胞抗原(human leukocyte antigen，HLA)中的HLA-A*02、HLA-B*44、HLA-C*05、HLA-C*08、HLA-DRB1(DRB1*03，DRB1*07，DRB1*11，DRB1*14、DRB1*15)等多种等位基因均先后证实与MS 的易感性相关，其中以HLA-DRB1*15:01 相关性最强［7］。随后研究相继显示，HLA-DRB1*15:01 分别与欧洲人、阿拉伯人及日本人中系统性红斑狼疮的患病相关［8，9］，提示着不同的自身免疫疾病或许具有共同的遗传易感性。全基因组关联研究(genome-wide association study，GWAS)的发展为发现易感基因起到重要作用。2007 年，GWAS 成功证实，许多单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphisms，SNPs)与常见疾病的易感性相关［10］。最近研究发现，18q22上CD226 的非同义单核苷酸多态性(CD226 Gly307Ser/rs763361)与包括I 型糖尿病、类风湿关节炎、Graves 病及MS在内的多种自身免疫疾病相关性较高，认为其可能通过影响T 细胞的信号转导，在多种自身免疫疾病中发挥致病作用［11～13］。关于GWAS 的研究中尚发现与MS 相关的非HLA基因中，大多涉及免疫系统相关成分，特别是辅助性T 细胞的分化过程，如细胞因子(CXCR5、IL2RA、IL12RB1、IL22RA2、IL12A、IL12B、TNFRSF1A)、共刺激因子(CD40、CD80、CD86)和信号传导通路(STAT3、STAT1、TYK2)等。这些基因中有部分基因与其它免疫性疾病亦存在关联，提示这些免疫性疾病可能存在共同的遗传因素及免疫机制［14］。

此外，环境因素亦可能通过直接或间接作用增加MS 和自身免疫性疾病的发病率。据报道，吸烟为MS 危险因素之一［15］，北美MS 研究委员会指出，MS 患者中吸烟者合并自身免疫性疾病(主要为自身免疫性甲状腺疾病、类风湿性关节炎及炎症性肠病)的风险较非吸烟者显著升高［16］。另有研究称维生素D 缺乏可能参与MS 及系统性红斑狼疮的发病机制［17］，维生素D 在一定程度上与MS 的复发、治疗及预后相关，并有可能成为MS 病情的评价指标之一。2014 年，Manzel A 等人研究指出，以高脂肪、高蛋白、高糖及过量盐摄入为特点的“西方饮食习惯”可能通过影响T 细胞功能而与自身免疫疾病的发病相关［18］。以上充分体现，MS 为遗传易感性个体在多种环境因素作用下通过自身免疫异常发病的复杂疾病特点。

3 相互影响

在MS 与MS 伴随疾病的相互影响方面，Marrie RA 学者颇有建树，其多项研究分别从诊断、临床表型、残疾程度、生活质量、治疗方案和预后等方面，对二者的相互影响进行较为全面的阐述［19～21］，指出发病早期因MS 症状尚不典型，易被伴随疾病表现掩盖，而导致延误或遗漏诊断;MS 发病后伴随疾病数量越多，其患者临床表现往往越重，日后生活治疗欠佳且复发频繁;部分伴随疾病可能与MS 在治疗上存在矛盾，从而影响MS 治疗方案的选取及治疗效果等。上述研究中所涉及的伴随疾病涵盖较广，包括躯体疾病、精神及行为疾病以及自身免疫疾病。

尽管MS 与其自身免疫共病的发病机制尚未完全明确，发病形式复杂多样，但临床工作中若能加强对自身免疫疾病联合发病的警惕，重视疾病早期的筛查与防治，或可为患者尽早接受全面综合治疗争取时间。同时，仍需针对MS 及自身免疫共病的发病机制进行深入探究，以期寻求靶向性治疗，提高患者的生活质量。

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