论多囊卵巢综合征患者高雄激素血症的发生机制

刘桂英 廖燕飞 冯爱珍

(肇庆市中医院，526020)

1 多囊卵巢综合征(PCOS)患者体内雄激素的来源

女性体内雄激素包括雄烯二酮、睾酮、脱氢表雄酮、硫酸脱氢表雄酮和双氢睾酮等，主要由卵巢和肾上腺分泌，且卵巢是血雄激素的主要来源，其所分泌的雄稀二酮(A2)及睾酮(T)占血中雄激素总量的2/3[1]。PCOS患者生育期基础雄激素的分泌和卵巢雄激素的分泌能力明显增强。据统计约50%的PCOS患者伴有不同程度的雄烯二酮和脱氢表雄酮升高，可能由于肾上腺皮质网状带雄激素形成酶活性增加，导致雄激素增加。此外，促肾上腺皮质激素(ACTH)兴奋试验提示：肾上腺脱氢表雄酮硫酸盐对ACTH呈高反应者占50%，可能与PCOS患者肾上腺细胞对ACTH敏感性增加及功能亢进有关。

2 PCOS高雄激素血症的发病因素

PCOS病因的研究显示，该病表型的异质性是由遗传因素和环境因素共同作用的结果，目前对于遗传因素作用的研究已经提出了很多候选基因，而对于环境因素如何影响PCOS的病因学的研究并不多[2]。经过多年努力，高雄激素血症作为PCOS的重要特征已经被广泛认识，PCOS家系及流行病学调查结果也表明，雄激素水平是PCOS最有效的预测指标。但到目前为止，没有单一因素可以解释PCOS高雄激素的形成原因，可能是基因与环境因素共同作用的结果，也可能存在其他未知因素。概括起来，到目前为止，人们认为其发病因素主要包括以下几点。

2.1 遗传因素 PCOS的家族聚集现象提示了遗传因素在其发病机制中起着重要作用，尽管研究人员已对该病作了大量的临床与基因研究，并开展了PCOS候选基因的筛选，但对其遗传病因迄今尚未完全明确。有研究表明[3]，功能性高雄激素和PCOS起源基因常呈染色体显性遗传，且有多种基因参与了发病。据统计，PCOS患者的姐妹约有50%存在高雄激素血症，主要表现为肾上腺激素和硫酸脱氢表雄酮水平的升高，其中有一半左右因合并慢性无排卵而被诊断为PCOS，另外约一半左右可具有规则月经及正常生育功能。PCOS妇女可能会将过多的雄激素遗传给胎儿，而胎儿雄激素过多既可能完全源于胎儿，也可能是遗传了母体高雄激素血症基因所致[4]。

2.2 环境因素 宫内环境可以影响胎儿成年后基因的表达及其功能[5]。也就是说，胎儿在子宫内暴露于过多的雄激素，在PCOS的发病机制中扮演着重要的角色。动物研究表明[4]，妊娠妇女宫内雄激素过多时，可以导致其子代有类似PCOS的生殖与代谢特点。还有的动物实验表明出生前即暴露于宫内过高雄激素中的雌性恒河猴可表现出类似PCOS的生殖功能异常，包括代谢异常、高LH血症、高雄激素血症、持续性无排卵以及受精卵发育异常等[6]。此外，如孕期受环境因素如高脂肪因素的影响，可以引起子宫内胎儿生长迟缓，先出现胰岛素抵抗，继发功能性高雄激素和PCOS。

2.3 生活方式 一些不良生活方式包括高热量饮食、高脂饮食、体力活动少、吸烟、饮酒等与PCOS有一定关系[7]。早年饮食环境如婴儿期蛋白负荷超载，青少年期贪食，青春期前后肥胖等均有可能导致PCOS，出现高雄激素血症的系列表现。具体而言，不良生活方式主要是通过促进代谢紊乱和肥胖的发生发展，损害生殖健康并增加远期糖尿病和心血管疾病的发病风险。

2.4 其他因素 如精神紧张、药物作用以及某些疾病的影响等均可使下丘脑分泌的促性腺激素释放激素失去周期性，以致垂体分泌的促卵泡生成激素(FSH)及黄体生成素(LH)比例失调，出现高LH血症，继而导致高雄激素水平，月经中期不出现垂体黄体生成素(LH)峰，所以，虽有卵泡发育但不能成熟，从而导致无排卵。

3 PCOS患者高雄激素血症的产生机制

概括起来，导致PCOS高雄激素血症的机制主要有[8]：①卵泡成熟停滞和提前闭锁。PCOS患者的卵泡往往提前成熟，然后闭锁，闭锁卵泡的芳香化酶活性下降，造成睾酮和脱氢睾酮增加。此外，卵泡闭锁导致颗粒细胞凋亡，并被卵泡膜细胞和成纤维细胞替代，这些细胞继续在LH的作用下合成雄激素。②雄激素合成增加。细胞色素P450c17α羟化酶是合成雄激素的关键酶，PCOS患者的细胞色素P450c17α羟化酶功能亢进，从而导致雄激素合成增加。③高LH水平。高水平LH刺激卵巢卵泡内膜细胞及间质细胞合成大量的睾酮和雄烯二酮。④卵巢类固醇合成阻滞。有研究发现PCOS患者的3β-羟类固醇脱氢酶、17-甾酮还原酶和芳香化酶缺失，这些酶的缺失造成卵巢的类固醇合成障碍，卵巢雄激素不能转换为雌激素，雄激素水平则上升。具体而言，雄激素的形成同时还受到下丘脑-垂体-卵巢轴、胰岛素以及胰岛素生长因子系统、肾素-血管紧张素系统(RAS)、脂联素、瘦素、生长激素等多因素的影响和调控。

3.1 下丘脑-垂体-卵巢轴调节功能紊乱 有研究显示[9]，PCOS患者中约57.8%有高雄激素血症，其LH、E水平明显高于无高雄激素血症者，表明PCOS患者血清LH、E与T确实相关，但具体原因尚不清楚。PCOS患者下丘脑-垂体-卵巢轴功能异常主要表现为患者下丘脑促性腺激素释放激素(GnRH)分泌脉冲频率增加，垂体对GnRH敏感性增加，GnRH诱导的GnRH受体增加，使垂体分泌LH的频率及幅度增加，当LH浓度相对高于卵泡刺激素(FSH)时，卵泡更倾向于合成雄激素，高LH可直接作用于卵巢的卵泡膜细胞，刺激卵巢间质细胞和卵泡细胞膜产生过多雄激素[10]。由于雄激素增加，可使卵巢基质增生，抑制卵泡的发育与成熟，致使发育中的卵泡闭锁，进而导致卵巢的多囊状态；在肝脏，雄激素通过抑制性激素结合球蛋白(SHBG)的合成，致使游离的雄激素水平增多，使更多的T和A2在外周分别向双氢睾酮(DHT)和雌酮(E1)转化，增多的DHT可导致女性痤疮和(或)多毛等高雄激素症状；但卵巢中的小卵泡仍能分泌相当于早卵泡期水平的雌激素(雌二醇，E2)，加之雄激素在外周组织转化为雌激素(E1)，形成高雌激素血症(主要为雌酮)。持续分泌的雌酮和一定量的雌二醇作用于下丘脑及垂体，使FSH水平相对降低，LH/FSH比例增高。LH水平的上升又刺激卵泡膜细胞及基质细胞，使卵巢包膜增厚，雄激素分泌进一步增加，形成恶性循环，最终导致持续无排卵。

3.2 胰岛素以及胰岛素生长因子系统与高雄激素血症

3.2.1 胰岛素抵抗与高雄激素血症 胰岛素抵抗在PCOS妇女中普遍存在，发生率为50%～80%，主要表现为高胰岛素血症和胰岛素受体信号通路异常，它与PCOS的高雄激素血症和排卵功能障碍密切相关，主要涉及的组织和器官包括卵巢、肾上腺、脂肪、垂体、肝脏等[11]。有研究表明[12]，高胰岛素血症促进高雄激素血症的产生。而Jean等于2006年提出假说认为PCOS是卵巢局部雄激素合成途径对胰岛素选择性和组织特异性的过度敏感综合征[13]。他们指出无论是体内实验还是体外实验均证明PCOS患者卵巢局部雄激素的生成过程对胰岛素敏感，可增加卵巢局部的雄激素产生，而且证明即使没有全身性的高胰岛素血症和胰岛素抵抗的PCOS患者，其卵巢局部也对胰岛素敏感，他们认为这是卵巢局部激素生成途径内在的缺陷，而不是继发于慢性LH刺激。此外，还有研究表明PCOS患者的高胰岛素可直接作用于卵巢局部雄激素生物合成途径而增加卵巢局部雄激素水平[14]。

概括起来，目前认为胰岛素抵抗加强雄激素合成的可能的机制为：①促进PCOS患者卵巢间质细胞合成IGF-1，使雄激素合成增加。②增加肾上腺对促肾上腺皮质激素(ACTH)的敏感性，使肾上腺产生过多的脱氢表雄酮和硫酸脱氢表雄酮。③高胰岛素还可作用于肝脏使血性激素结合球蛋白水平下降，血游离睾酮水平增高，使雄激素利用度增加。④胰岛素直接刺激垂体LH分泌及卵巢的功能，使卵巢卵泡膜细胞增生，使细胞色素P450c17α酶活性增加，促进雄激素的合成。⑤INS通过INS受体直接作用于卵巢的卵泡膜细胞加速细胞内孕酮转化为17α-羟孕酮及17α-羟孕酮进一步转化为A2及T的过程。

3.2.2 胰岛素样生长因子(IGF)对雄激素的影响 胰岛素样生长因子是一种结构和功能与胰岛素相似，具有促进细胞增殖、分化、生长、代谢等多种生物学效应的生长激素依赖性多肽，主要包括IGF-Ⅰ和IGF-Ⅱ。研究显示，IGF在调节卵巢合成和分泌雄激素中发挥重要作用；胰岛素和IGF-Ⅰ能增加卵泡膜细胞和肾上腺皮质细胞雄激素的产生[15]。胰岛素生长因子可通过多种途径影响雄激素的合成，具体包括[16]：①促进GnRH基因的表达，增加基础的和GnRH刺激的促性腺激素的释放。②协同LH通过卵泡膜细胞上的受体刺激雄激素的产生。③通过自分泌和旁分泌途径促进雄激素产生。④能增强雄激素合成关键酶的表达，导致雄激素的合成增加。⑤通过增加5α-还原酶的活性使雄激素升高，且雄激素水平的升高也可使5α-还原酶活性增强，从而造成双氢睾酮生成增加。⑥IGF-Ⅰ能加强肾上腺ACTH和血管紧张素Ⅱ的作用，调节雄激素的生成。

3.3 肾素-血管紧张素系统(RAS)对雄激素生成的影响肾素-血管紧张素系统(RAS)是机体内调节血压和水钠平衡的重要内分泌系统。人卵巢组织内存在内源性RAS调节卵巢生物行为，参与卵泡发育、成熟、排卵、黄体形成和甾体激素的合成与分泌，与PCOS的发病相关。近年发现PCOS患者约40%～70%存在功能性肾上腺雄激素合成亢进，而PCOS者RAS功能亢进，可诱导高LH和高雄激素血症。如Li等[17]研究表明卵巢RAS与PCOS高雄激素产生有关；郑建淮等[18]研究表明，RAS与血管紧张素Ⅱ分别与黄体生成素/卵泡刺激素比值、睾酮、月经周期呈现正相关，提示高活性RAS可能诱导高黄体生成素和高雄激素血症，使月经周期延长，毛发增多。

3.4 瘦素(leptin，LP)对雄激素生成的影响 瘦素是肥胖基因的产物，主要由成熟脂肪细胞分泌，以及其它组织包括胃、骨骼肌、下丘脑、肺、胎盘、胎儿等。它可通过神经生殖系统调节卵巢功能，直接作用于卵巢，也可作用于胰岛β细胞，抑制INS的分泌。它的主要作用是调节机体脂肪和质量稳态，还可以作用于下丘脑-垂体-性腺轴，调解生殖功能，对青春期的启动、生长发育和生殖等过程有着重大影响[19]。研究表明，瘦素在PCOS高雄激素血症的发病机制中起着直接和间接的作用。LP通过LP受体调节侧链裂解酶和17α-羟化酶mRNA的表达，调控LH对雄激素的分泌，抑制颗粒细胞雄烯二酮芳香化，阻止雄激素向雌激素转化，且肥胖者较高的LP水平影响GnRH的脉冲释放，导致垂体分泌LH、FSH失衡，从而导致卵巢激素分泌异常[20-21]。

另一方面，瘦素促进胰岛β细胞胰岛素分泌，拮抗胰岛素的生物学效应，使体内游离雄激素增加。Oksanen等[22]研究指出在PCOS妇女中未发现瘦素及其受体基因突变的证据，但支持瘦素受体基因变化的位点对胰岛素的调节有影响这一观点，提示瘦素与胰岛素间存在一定的关系。胰岛素抵抗是PCOS病理过程的关键环节，它不仅在肥胖患者中表现明显，也可见于非肥胖人群，且长期发展会导致高胰岛素血症；属于肥胖体质的妇女其机体存在瘦素抗体，所以血清中的水平会增长。高浓度的瘦素通过抑制颗粒细胞芳香化酶活性来阻止机体雄激素向雌激素的转化，造成血清雄性激素增加，进而发展成PCOS[23]。

3.5 脂联素对雄激素的影响 脂联素是由脂肪细胞分泌的激素蛋白，在人类属于可溶性防御性胶原家族成员，具有增强胰岛素敏感性、抗炎症、抗粥样硬化、抗高血糖、抗免疫等多种效应。脂联素是胰岛素抵抗的保护性因子，正常浓度的脂联素可抑制糖异生，维持血糖正常而不伴胰岛素水平升高。此外，脂联素还可能是PCOS患者调节胰岛素敏感性的重要细胞因子之一。Xita等[24]研究发现脂联素基因与脂联素生成及PCOS患者的IR指数有关。肥胖患者血浆中脂联素浓度低于正常人群，而非肥胖PCOS者脂联素也降低，IR越重脂联素越低，且随着睾酮的升高脂联素也呈下降趋势[25]。综上所述，PCOS者脂联素水平下降参与IR和高胰岛素血症的形成和发展，而IR与高雄激素血症之间关系密切，因此可以推断出脂联素可以通过影响胰岛素导致高雄激素血症。

3.6 生长激素(GH)对雄激素的影响 生长激素是由垂体的生长激素细胞分泌，受下丘脑的生长激素释放激素(GHRH)、生长抑素的调控及外周生长介质IGF-Ⅰ等的反馈调节，还受肥胖、饮食及睡眠等因素的影响。人卵巢中有GH受体，GH对LH诱导的卵泡内膜雄激素合成以及FSH诱导的颗粒细胞芳香化酶合成均有促进作用。PCOS患者，尤其是肥胖者，不仅基础GH水平偏低，经左旋多巴兴奋后，GH上升的幅度也较低，因睾酮可直接刺激生长激素抑制激素的释放，且高雄激素血症者可表现为GH分泌的减少；非肥胖的青春期PCOS患者GH分泌增高，且以较为规律的模式进行，可见GH与雄激素及肥胖均有关。

综上所述，PCOS高雄激素血症的形成原因众多，机制复杂。而目前各研究结果并不完全一致，各因素之间的关系也不完全清晰，究竟何为PCOS高雄激素血症的首要原因，何为其继发改变，还有待进一步探讨。明确其发病机制对PCOS的早期诊断及其并发症的防治有着极其重要的意义，期待该领域还有更多深入的研究进展，从而能够为本病的临床分型与合理治疗提供依据。

[1]李美芝.妇科内分泌学[M].北京：人民军医出版社，2001：199.

[2]王芳芳，潘洁雪，任 ，等.高雄激素致多囊卵巢综合征发病机制的研究进展[J].国际生殖健康/计划生育杂志，2013，32(3)：194-197.

[3]闫妙娥，李喜鹤，吴效科，等.多囊卵巢综合征患者高雄激素的遗传学研究[J].上海医学，2006，29(3)：192-196.

[4]丁涛，郑艳华，谢军，等.雄激素过多在多囊卵巢综合征发生发展中的作用[J].国际妇产科学杂志，2012，39(2)：119-124.

[5]Gluckman PD，Hanson MA，Cooper C，et al.Effect of in utero and early-life conditions on adult health and disease[J].N Engl J Med，2008，359(1)：61-73.

[6]代玉洁，阮祥燕.PCOS早期病因-妊娠期母体雄激素过高[J].中国妇幼保健，2007，22(7)：966-967.

[7]代玉洁，阮祥燕.生活方式干预疗法治疗多囊卵巢综合征[J].中国实用妇科与产科杂志，2007，23(5)：394-396.

[8]张焰，袁瑞.多囊卵巢综合征高雄激素血症特性研究[J].内分泌外科杂志，2009，3(1)：8-12.

[9]王静.多囊卵巢综合征患者胰岛素、雄激素分析[J].医学信息：上旬刊，2009，22(1)：111-113.

[10]李艳.多囊卵巢综合征的病理生理研究[J].齐齐哈尔医学院学报，2010，31(9)：1444-1446.

[11]母义明，刘敏.胰岛素抵抗和多囊卵巢综合征[J].中华内分泌代谢杂志，2013，29(3)：185-188.

[12]Pasquali R，Gambineri A.Insulin sensitizing agents in polycystic ovary syndrome[J].Eur J Endocrinol，2006，154(6)：763-775.

[13]Jean PB，John E.Polycystic ovary syndrome：a syndrome of ovarian hypersensitivity to insulin[J].J Clin Endocinol Metab，2006，91(1)：122-124.

[14]Baillargeon JP，Nestler JE.Polycystic ovary syndrome：a syndrome of ovarian hypersensitivity to insulin[J].J Clin Endocrinol Metab，2006，91(1)：22-24.

[15]Silfen ME，Manibo AM，Ferin M，et al.Elevated free IGF-Ⅰlevels in prepubertal Hispanic girls with premature adrenarche：relationship with hyperandrogenism and insulin sensitivity[J].J Clin Endocrinol Metab，2002，87(1)：398-403.

[16]李萍，李奕.多囊卵巢综合征高雄激素血症的成因研究进展[J].国外医学计划生育/生殖健康分册，2006，25(2)：101-105.

[17]Li X，Shen H，Ge X.Changes of plasma renin activity and angiotensinⅡlevels in women with polycystic ovary syndrome[J].Zhonghua Fu chan Ke Za Zhi，2000，35(10)：586-587.

[18]郑建淮，周沽春，任娟，等.多囊卵巢综合征患者肾素血管紧张素与雄激素及胰岛素抵抗的相关性 [J].西安交通大学学报：医学版，2006，27(3)：271-373.

[19]金华良，王兴娟.胰岛素、瘦素、雄激素与多囊卵巢综合征发病机制研究进展[J].复旦学报：医学版，2010，37(2)：236-240.

[20]Janeckova R.The role of leptin in human physiology and patho-physioloy[J].Physiol Res，2001，50(5)：443-459.

[21]徐洪阁，谢铁男，张利群.瘦素与多囊卵巢综合征[J].生殖与避孕，2011，31(1)：67-71.

[22]Oksanen L，Tiitinen A，Kaprio J，et al.No evidence for mutations of the leptin and leptin receptor genes in women with polycystic ovary syndrome[J].Molecular human Reprod，2000，6(10)：873-876.

[23]鲁俊慧.多囊卵巢综合征患者内分泌代谢特征及其临床危害分析[J].现代诊断与治疗，2013，24(4)：754-755.

[24]Xita N，Georgiou I，Chatzikyriakidou A，et al.Effect of adiponectin gene polymorphisms on circulation adiponectin and insulin resistance indexes in women with polycystic ovary syndrome[J].Clinical chemistry，2005，51(2)：416-423.

[25]鲁晓燕，刘曼华.多囊卵巢综合征的高雄激素血症[J].南通大学学报：医学版，2007，27(2)：154-156.