刘扬(综述) 孙影(审校)
(河北联合大学基础医学院,063000)
IgA肾病[1]993-994是一种常见的原发性肾小球疾病,主要表现为血尿,可伴有不同程度的蛋白尿、高血压及肾功能损害,是导致终末期肾脏病的常见原发性肾小球疾病之一。其定义为自体肾活检组织免疫荧光或免疫过氧化物酶染色显示以IgA和补体C3或IgA沉积为主的肾小球疾病(不要求所有肾小球均有IgA沉积),其病理改变以肾小球系膜区IgA和补体C3沉积、同时伴有系膜细胞增生和系膜基质扩张为主[2],同时除外自身免疫系统疾病如系统性红斑狼疮、干燥综合征、强直性脊柱炎、银屑病等继发性IgA沉积。IgA肾病自报道以来,病理学家提出了多种分类标准,如:Lee分级、Hass分级等,但始终未能形成一个统一的标准,无法有效地指导临床、判断预后。2009年国际IgA肾病协作组和肾脏病理学会提出了新的分类标准,即IgA肾病牛津分类[3-4],它从系膜细胞评分(M)、毛细血管内细胞增生(E)、节段肾小球硬化或粘连(S)、小管萎缩/间质纤维化(T)等4个方面进行分类。
据文献[5]报道,影响IgA肾病预后的不良因素有:严重的肾小球病理改变、持续大量蛋白尿、持续性镜下血尿、肾功能受损及高血压。近年来关于蛋白尿与IgA肾病牛津分型病理特点与临床预后关系的文章[6]相对较多,而血尿研究相对较少,因既往大多数肾内科医师认为,单纯性血尿病理改变轻,预后良好[7],一般不需要行肾脏穿刺术及治疗,但最近的研究[8]报告了诸多不良后果,提出单纯性血尿为主的IgA肾病患者如果不接受积极正规治疗,会发展至蛋白尿以及高血压和肾功能的恶化[9];另有报道,在长达17年的随访中,孤立性镜下血尿患者,终末期肾脏病的危险因素增加了3~4倍[10],尤其是重度持续性血尿可能是IgA肾病预后的不良因素[11]。经统计,表现为孤立性血尿和(或)轻度蛋白尿者占原发性IgA肾病的32%~36%[12-13]。故本研究通过筛选将患者分为3组:即单纯血尿组、反复发作性肉眼血尿组和镜下血尿合并轻度蛋白尿组(24 h尿蛋白定量<0.5 g),通过牛津分型分析其病理特点及与临床的关系,以判断临床预后及建议及早行肾活检的必要性。现首先将IgA肾病的发病机制及牛津分型的基本情况作一简介。
1.1 IgA肾病的研究背景及流行病学特点 到目前为止已有大量的研究证实,IgA肾病在欧美国家发病率约为10%,在中国、日本等东南亚地区和澳大利亚其构成比最高,约为30%~40%[14]。IgA肾病在整个人群中的确切发病率不详,据统计,欧洲国家的发病率约占原发性肾小球肾炎的20%~30%,北美国家发病率相对较低,仅占10%,在亚洲地区发病率最高,几乎占肾活检病例的50%,这种差别可能与遗传变异及环境因素有关[15]。在我国,IgA肾病是最常见的原发性肾小球疾病,占肾活检患者的30%~40%[16],占原发肾小球疾病的40%~47.2%,其发病可发生在任何年龄,虽无年龄性发布特点,但16~35岁患者占总发病总数的80%,10岁以下的婴幼儿少见,性别比例各国报道不同,男性多于女性,男女发病之比为2∶1~6∶1[1]994-995。其临床表现多种多样,主要表现为血尿,几乎所有患者均表现有血尿,IgA肾病是肾小球源性血尿最常见的病因。结合国内外有关IgA肾病临床类型文献[17-19],将IgA肾病分为以下7型:①孤立性镜下血尿型,仅表现为镜下血尿,无蛋白尿,肾功能正常,无高血压。②尿检异常型,镜下血尿和/或肉眼血尿单次发作伴蛋白尿,尿蛋白<2.0 g/24 h,血肌酐<1.5 mg/dL(133μmol/L),血压正常。③反复发作肉眼血尿型,肉眼血尿反复发作,次数≥2次,肉眼血尿发作期间可有持续尿检异常,但尿蛋白≤2.0 g/24 h,肾功能正常。④肾功能快速进展型(新月体型或血管炎型),起病时症状较明显,肉眼血尿持续时间较长,或镜下血尿较重(>50万/mL),可合并高血压,血肌酐短时间内进行性升高。⑤大量蛋白尿型,尿蛋白>2.0 g/24 h,血压正常或轻度升高,肾功能可异常,伴或不伴低白蛋白血症,包含肾病综合征(尿蛋白>3.5 g/24 h、血清白蛋白<30 g)。⑥高血压型,发病初期即有血压升高,血压持续升高>140/90 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa),孤立性肉眼血尿或持续镜下血尿,尿蛋白<2 g/24 h,血肌酐正常或升高,但<5 mg/dL(442μmol/L)。⑦终末期肾衰型,血肌酐>5 mg/dL(442μmol/L),双肾体积缩小,皮质变薄,回声增强。其中反复发作性肉眼血尿型发生率约为20%~80%。尽管每种表现类型都有肾小球IgA沉积表现,但其发病机制是否相同并不确定。
1.2 IgA肾病发病机制研究 IgA肾病是以肾小球系膜区IgA沉积为特征的肾小球肾炎,有学者将其归为系统性疾病的范畴,但大多数学者将IgA肾病分为原发性和继发性。原发性IgA肾病是当今世界上最常见的肾小球疾病,影响到1%以上的普通人群[20]。因而阐明IgA肾病发病机制、进展因素成为目前研究的热点,如果就此制定出成功的特异性干预治疗方案,将对人类的健康产生积极作用。尽管IgA肾病确切的病因和发病机制仍不太清楚,但至今为止研究的两大切入点为免疫机制和遗传因素,两者互相关联。
1.2.1 免疫机制 血清中IgA结构的异常:循环血IgA是系膜沉积IgA的来源,具有系膜沉积倾向的总血IgA的片段较小,其具有的引起肾小球肾炎的能力也很小,血清IgA水平升高并不一定导致IgA肾病。因此,推测循环IgA可能具有某些特征,使其容易沉积于系膜区,而系膜细胞对沉积IgA的反应对IgA肾病的进展则十分重要,如果没有合适的发展为IgA肾病的遗传背景,IgA沉积可能是一种良性过程,没有或几乎没有引起肾小球肾炎的风险。但是,如有合适的遗传背景,血IgA反应将使IgA易于在系膜沉积且系膜反应将产生一种促炎症表型,在临床上引起不同程度的显性IgA肾病。
血清IgA分为IgA1和IgA2两个亚型,其中沉积在系膜区的IgA以多聚体IgA1为主,而单体IgA1和IgA2大多正常,致病性IgA1的来源尚未定论,过去认为沉积在肾小球系膜区IgA分主要是由黏膜分泌,现在则认为升高的IgA主要来源于与黏膜免疫相关的分泌型骨髓成熟淋巴细胞,而黏膜浆细胞主要分泌IgA2[21-22]。目前认为,IgA肾病发病的免疫机制主要从以下几个方面考虑:IgA结构异常、致病性IgA分泌升高、系膜病变与活化、补体激活等。
关于IgA分子结构的异常,目前的研究重点集中在铰链区糖基化异常和IgA的清除减少,IgA1分子的糖基化异常在IgA肾病发病机制研究最多[23-24]。最新研究发现,IgA1的异常糖基化可作为IgA肾病诊断的生物标志物,并且IgA1糖基化途径的描述也可作为基因相关研究的新指标[25-26]。正常的mIgA1分子有2条重链和两条轻链,在重链的CH1区和CH2区之间有一个由18个氨基酸组成的铰链区,该铰链区是一段富含脯氨酸、丝氨酸和苏氨酸的肽链,它具有高度糖基化,每个IgA1铰链区都存在6个潜在的O-糖基化位点[27-28],经研究发现,血清中IgA增多和IgA1铰链区O-连接异常糖基化导致末端半乳糖缺失可能是IgA肾病发病的关键发病机制。另一方面即为异常糖基化IgA1分子清除障碍,研究证实IgA分子主要由肝细胞清除,因在正常肝细胞表面存在去唾液酸糖蛋白受体,在正常血清中可与IgA1分子铰链区O型寡糖侧链的半乳糖残基结合,如IgA分子半乳糖和唾液酸缺失,就会影响IgA1与受体结合,从而引起肝细胞清除IgA1分子减少[29-30],继而引起血清IgA水平增加。
因循环中异常的IgA1多以免疫复合物形式存在,体积较大,很难通过狄氏间隙与干细胞表达的去唾液酸糖蛋白受体结合,而肾小球毛细血管内皮细胞“窗”孔径较大,大分子免疫复合物能顺利通过。异常糖基化的IgA1分子通过凝集素样作用与纤维结合蛋白、系膜基质等细胞外基质的Ⅳ型胶原蛋白结合,形成非免疫复合物,这些非免疫复合物的形成可能会促进IgA循环免疫复合物在肾小球系膜区沉积,可能是IgA肾病中IgA1水平增高的原因[31]。
人们早就发现IgA肾病时常合并有补体成分(主要是C3)的沉积。经典途径中的补体蛋白(如C1q)仅见于极少数病例有表达。这些发现可提示补体激活的替代和(或)甘露糖结合凝集素途径。Roos等[32]的研究表明,甘露糖结合凝集素沉积的肾小球与多聚体IgA1分子发生反应后往往有系膜增生,毛细血管外增殖,肾小球硬化及间质浸润,患者有明显的蛋白尿,证实了IgA1的致病作用。
1.2.2 遗传机制 IgA肾病的发病有一定的年龄、性别、种族和地区差异:青少年多见,男性多于女性,黄种人多于白种人多于黑种人,亚洲多于欧洲多于北美;部分患者具有家族聚集现象,这些患者的非患病家属成员的血IgA水平升高,对这些家属的外周B淋巴细胞进行培养,其产生的IgA增多,且在这些个体暴露于系膜IgA沉积却未导致IgA肾病。然而,人群研究并未找到与之相关任何单一的遗传标记,表明IgA肾病并不是经典单一基因孟德尔遗传的疾病,而是一种由主要组织相容性(抗原)复合物(MHC)及非MHC敏感等位基因参与的复杂多基因疾病[33]。
自1972年Tolkoff-Rubin等首次报道一对孪生同胞中家族性聚集性IgA肾病之后,遗传因素是否参与IgA肾病的发病开始受到广泛关注,目前许多研究支持其与遗传因素有关[34]。2000年Gharavi等采用全基因组扫描连锁分析24个意大利和6个美国家族性IgA肾病家系共163个成员,其中94个成员患病,60个成员进行了肾活检证实是IgA肾病,研究最终发现IgA肾病易感基因与6号染色体6q22-23上的D6S1702与D65262区域(6.s5cM)紧密连锁,最大LOD值为5.6(D6S1040),然而连锁至该位点(IgA1)只能说明IgA肾病伴有不完全外显及位点异质性的显性遗传方式。但在连锁区域并没有明显的候选基因存在,也没有在这些家系中找到与已知参与IgA肾病发病的候选基因的连锁关系,因此还需更进一步明确在IgA1位点中参与IgA肾病致病的基因[35]。我国的研究表明,Megsin基因中2093C和2180T座位上的等位基因共传递增加,容易从父母传递给患者,证明了Megsin基因的遗传变异可能与我国人群IgA肾病的发生有关[36]。子宫珠蛋白(Uteroglobin)是一种多功能的蛋白质,子宫珠蛋白G38AA基因型的IgA肾病患者和G38AG/GG基因型患者比较,有较高的肾功能进展的危险度[37]。解放军总医院分析了ACE基因多态性与IgA肾病患者临床、病理的关系,发现IgA肾病伴高血压和/或大量蛋白尿和/或严重肾小球硬化的患者DD基因型的频率多于ID和II基因型,提示ACE基因287对碱基对的DNA片段的缺失(deletion,D)可能是IgA肾病进展或恶化的危险因素[38]。
近20年来各研究者研究的部分散发性IgA肾病家系的研究中,均证明IgA肾病是一个多基因、多因素复杂性状疾病[39]。故在IgA肾病的易感性与疾病进展过程的各个环节中,遗传因素也都起着重要作用[1]996-997[40]。
2.1 牛津分型的研究进展及其优缺点 在过去的近二三十年里,病理学家提出了一些IgA肾病的病理分级标准,有些是半定量的分级方法[41-42],有些是单一的分级评价系统[43-44],这些分级标准是根据专家意见提出来的,都有一定的优点,但同时又存在各自的局限性,故一直没有被全世界广泛接受和推广。为改变上述现状,2009年,IgA肾病国际协作组织与肾脏病理协会制定了一个统一的具有良好重复性和预测预后作用的新型IgA肾病病理分型,即牛津分型(the oxford classification of IgA nephropathy),目前在全世界多个国家进行验证,已有部分结果[45-50]在杂志上发表,国内也有学者进行了翻译和介绍[51]。
在制定牛津分型的过程中,全球共10个国家的肾科医师和病理医生参与,平均随访时间超过5年,共265例原发性IgA肾病患者(其中59例为儿童),每个肾病理标本肾小球数必须不少于8个,中位数为18个。工作组通过回顾性分析,确定了可用于预测IgA肾病预后的6个病理学变量,即系膜细胞增生(M)、肾小球硬化(S)、毛细血管内增生(E)、毛细血管外增生(C)、间质纤维化/肾小管萎缩(T)、动脉硬化(A),经统计学分析后未发现C和A对肾脏预后有不良影响,因此最后确定组成牛津分型的为M、E、S、T 4个病理指标。
牛津分型的优点在于它的可重复性,在既往的研究中一直被肾病科医生所忽略,因此,牛津分型最大的贡献可能不在于找到了可能能预测IgA肾病肾脏预后的几个病理指标,而在于提出了病理指标的可重复性概念,并首先做出了初步的研究。这种可重复性研究为将来制定国际通用的IgA肾病病理分级奠定了基础,有必要开展广泛的验证性研究(包括回顾性和前瞻性研究)厘定牛津分型中的4个病理指标对肾脏长期预后的独立预测价值。
牛津分型的局限性在于入选患者的选择及种族、地域的差异,入选病例除去了极轻及极重的两类患者,另一方面亚洲入选人群仅占不到1/5,但是从IgA肾病发病率来看,亚洲所占比例最大,因此,能否将这一病理分型广泛应用于亚洲国家所有IgA肾病患者,有待进一步研究证实。牛津分型的的研究均是回顾性研究,目前尚没有根据牛津分型设计或选定不同的治疗方案的前瞻性研究。
2.2 牛津分型的标准 IgA肾病是最常见的原发性肾小球肾炎,其特征为以IgA为主的免疫复合物在肾小球系膜区沉积,故诊断IgA肾病的金标准为肾脏病理学检查,同时也是判明预后及指导临床治疗的重要依据。
肾活检组织病理标本经常规处理后分别送免疫荧光、光镜及电镜检查,但是,迄今为止IgA肾病病理尚未有一个被广泛接受的分型标准,自1982年WHO制定的肾损害分级[52]及Lee氏分级[54],到1997年的Hass分级[53],虽每种方法都各有所长,但也有各自的局限性。因此,自2004年开始,国际IgA肾病协作组在全球范围启动了一个多中心合作研究,历时5年时间,牛津病理分型于2009年问世,自牛津分型公布以来,引起世界范围内的高度关注,相关验证性研究在许多国家和地区相继展开,目前国内已有近20篇相关论文发表,均指出牛津分型具有较高的病理重复性,对临床预后判断的意义重大。
综上所述,我们可以看出,近年来对IgA肾病发病机制的研究主要集中在免疫机制及遗传因素两个方面,免疫机制主要表现在血清中IgA结构异常,研究重点在于铰链区IgA1糖基化异常及IgA清除减少;IgA肾病牛津分型是最新病理分型方法,它建立在可靠的证据之上,具有高度的可重复性,缺点在于它是一项回顾性研究分析,且对患者的选择具有一定的局限性。总之,IgA肾病是世界范围内最常见的原发性肾小球疾病,对IgA肾病发病机制及病理分型的研究能更好的服务临床,为更好的指导临床治疗、评估预后提供依据。
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