他汀类药肾保护作用的研究进展

薛文鑫 ，赵珊珊，李 静，张藜莉，刘 阔，张 涛，索 琳，刘 水(．煤炭总医院药学部，北京 0008;．煤炭总医院急诊科，北京 0008)

他汀类药(羟甲戊二酰辅酶A 还原酶抑制剂)通过竞争性抑制内源性胆固醇合成限速酶(HMG-CoA)还原酶，阻断细胞内羟甲戊酸代谢途径，抑制细胞内胆固醇合成。目前常用的他汀类药如表1 所示。临床研究证实，他汀类药可降低动脉粥样硬化相关事件的发病率和病死率，因此是有效调节血脂代谢异常与预防临床事件的经典药物。有临床观察提示，他汀类药通过纠正血脂代谢紊乱，可降低肾脏疾病患者发生缺血性心血管疾病如冠心病和缺血性脑卒中等危险;此外他汀类药的不依赖降脂作用的多效性也参与肾脏保护，如保护受损内皮、抗炎、抗氧化、抗纤维化等作用。但是，也有病例报道他汀类药对肾脏可能有损害作用。因此，认识他汀类药对肾脏功能的获益及风险非常重要。本文将针对他汀类药对心血管疾病(CVD)人群及慢性肾脏病(CKD)人群肾脏保护作用的最新进展进行综述。

表1 常用的他汀类药

1 血脂异常与CKD 进展的证据

大量临床试验已经证实了血脂异常与CKD 的发生及发展相关。Muntner 等［1］的研究表明，在肾功能正常的男性人群中，血浆高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)降低和非高密度脂蛋白胆固醇(non-HDL-C)升高都会引起肾功能受损的风险上升。一项研究社区动脉粥样硬化风险的临床试验，入选了一批男性(血肌酐＜2．0 mg/dl)和女性(血肌酐＜1．8 mg/dl)人群，平均随访2．4 年，结果表明高HDL-C 水平可降低入组人群肾功能受损的风险，在non-HDL-C 中，只有三酰甘油(TG)升高会增加肾损害的风险，而总胆固醇(TC)、高密度脂蛋白胆固醇(LDLC)、脂蛋白a(LPa)、载脂蛋白B(apoB)升高不会增加肾损害的风险［2］。虽然载脂蛋白-B(ApoB)与肾脏病进展没有相关性，但其所转运的脂蛋白B 复合物(LP-Bc)却与肾小球滤过率(eGFR)减低相关［3］。RENAAL(Reduction in Endpoints in Non-Insulin-Dependent Diabetes Mellitus with the Angiotensin ⅡAntagonist Losartan)试验表明，血浆TC 和LDL-C 升高会增加糖尿病肾病进展为终末期肾病的风险［4］。另一项研究入选了256 例尿白蛋白在正常范围(尿白蛋白＜20 mg/min)的2 型糖尿病患者，平均随访2 年后显示血浆LDL-C 升高不仅会加快肾功能进展的速度，而且还能预测1 型糖尿病患者出现微量白蛋白尿的风险［5］。综上所述，血浆TG、LP-Bc、LDL-C 升高及HDL-C 减低，会不同程度地增加肾损害的风险。

2 他汀类药在CKD 患者中的作用

2.1 他汀类药对CKD 患者心血管疾病的作用

2011 年欧洲心脏病学会(ESC)血脂异常管理指南指出CKD 是冠心病的等危症，应用他汀类药降低LDL-C 可以降低CKD 患者的心血管疾病风险，同时应用他汀类药可以延缓肾功能减退，从而预防发展到终末期肾脏病，对于中重度CKD 患者，要求LDL-C 目标值为低于1．8 mmol/L［6］。因此，他汀治疗降低CKD 患者心血管事件风险的获益明确。据荟萃分析报道，他汀类药能够有效降低CKD 患者全因死亡率和CVD 病死率。纳入19 737 例研究对象的PPP(The Pravastatin Pooling Project)研究表明，在同时患有CKD 和糖尿病的患者中，他汀类药治疗导致全因死亡率显著下降［7］，HPS(Heart Protection Study)研究证实轻度CKD 亚组患者发生CVD 事件的绝对风险下降了11%［8］;TNT 研究的亚组分析显示:和10 mg 阿托伐他汀相比，使用80 mg 阿托伐他汀的CKD 患者其主要心血管事件的相对风险降低了32%［9］。

然而，他汀类药对于行血液透析的患者心血管事件的预防尚有争议。德国糖尿病和血液透析学会进行了一项多中心、随机、对照试验，入选了1 255 例2 型糖尿病并行血液透析治疗的患者，随机分为阿托伐他汀组和安慰剂组，随访4 年后，结果显示阿托伐他汀治疗对心血管死亡、非致死性心肌梗死和卒中的复合终点的作用与安慰剂相比没有显著差异［10］。AURORA试验结果表明瑞舒伐他汀同样对心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中没有显著预防作用［11］。与上述2 个试验结果不同，SHARP 研究入选了3 023 例血液患者及6 247 例未行血液透析的患者，随机分为辛伐他汀20 mg/d 联合依折麦布10 mg/d治疗组和安慰剂组，平均随访4．9 年后，结果显示，使用辛伐他汀联合依折麦布均可使透析人群和非透析人群主要动脉粥样硬化事件的风险降低约l7%［12］。

2.2 他汀类药在CKD 人群中的肾脏保护作用

慢性肾脏疾病尤其伴有明显的蛋白尿时，会引起血脂的异常，后者又可加速肾脏疾病的进展。尽管一些小规模的随机对照试验(RCT)及大规模心血管疾病终点试验的分析结果显示，他汀类药可能具有延缓肾功能受损进程的疗效。目前关于他汀类药降低蛋白尿和延缓CKD 进展作用的研究结论仍存在争议。一项对肾脏疾病降脂治疗效果的荟萃分析表明，他汀类药可保护肾病患者的eGFR，减少蛋白尿［13］。有研究评估了瑞舒伐他汀对肾脏疾病影响，结果显示，无论是在治疗的早期还是后期，与基线水平相比治疗组的平均血清肌酐值下降及平均eGFR(MDRD 公式法计算)上升，而安慰剂组两者的变化却不明显;长期接受瑞舒伐他汀治疗(996 周)的患者eGFR 并没有变化，甚至有改善的趋势［14］。因此，瑞舒伐他汀也许具有阻止肾脏疾病进展的作用。一项小型随机对照研究结果显示在便用血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)和血管紧张素Ⅱ受体阻断剂(ARB)的基础上，阿托伐他汀治疗可进一步降低蛋白尿以及减缓eGFR 减低［15］。最近几项Meta 分析研究显示，阿托伐他汀和瑞舒伐他汀均可提高CKD 患者的eGFR［16-17］。另一项研究调查普伐他汀对收缩压、血脂、蛋白尿的影响，入选了63例受试者，其总胆固醇小于240 mg/dl，蛋白尿范围在300～3 000 mg/d 之间且血压控制在小于140/90 mmHg(收缩压/舒张压，1 mmHg=0．133 kPa)，随机分为普伐他汀治疗组和安慰剂组，随访6 个月后发现普伐他汀治疗使实验组患者蛋白尿减低54%，且多变量分析显示蛋白尿的降低与普伐他汀的使用相关［18］。因此，对于血压控制良好的患者，普伐他汀在调脂作用外还具有降低蛋白尿的作用。

但并不是所有研究结果表明他汀类药可改善CKD 患者肾功能。LORD 是一项随机、安慰剂对照试验，研究阿托伐他汀对CKD 患者肾功能的作用，研究入选了132 例CKD 患者(血肌酐＞120 pmol/L 且合并不同程度的蛋白尿)，随访2．5 年后，eGFR 的降低值在阿托伐他汀组比安慰剂组少29%，但结果无统计差异(P=0．53)［19］。2009 年Cochrane 发表了Meta 分析，研究他汀类药对非透析CKD 患者的作用，入选26 个实验共25 017例患者，结果显示他汀类药治疗后患者总胆固醇和LDL-C 都 显 著 降 低，但 对eGFR 没 有 显 著 作 用［8］。另 外PREVEND IT 研究［20］、PLANET Ⅰ/Ⅱ［21-22］和Kendrick 等［23］的研究认为他汀类药治疗和尿蛋白下降没有明确关系，对改善肾功能无效。

3 他汀类药在心血管疾病患者中的肾脏保护作用

在研究他汀类药降低胆固醇和心血管疾病一级预防及二级预防的大多数试验，在选择受试者时，通常根据血肌酐水平设立排除标准，排除有明显肾损害的患者，并用eGFR 和蛋白尿作为对他汀类药使用的安全性指标。目前已有大量的、大型RCT 的亚组分析表明他汀类药除了对心血管保护的作用外，还具有保护肾脏功能的作用。

胆固醇和复发事件CARE 试验入选了4 159 例有心肌梗死病史、总胆固醇＜240 mg/dl 的受试者，比较普伐他汀和安慰剂对心血管事件的预防作用，事后分析显示对于中度到重度肾功能不全的患者，或者同时伴有蛋白尿的患者，普伐他汀所带来的肾功能保护作用获益越大［24］。GRACE 试验是另一项研究心血管疾病二级预防的试验，其亚组分析评价阿托伐他汀对肾功能的保护作用，多变量分析结果显示，阿托伐他汀有减慢肾功能丢失进而改善肾功能的作用［25］。一项评价瑞舒伐他汀的降脂作用以及安全性研究显示，瑞舒伐他汀治疗组eGFR 无明显降低或者有增加的趋势，而安慰剂组eGFR 有降低的趋势，同时，该研究结果表明瑞舒伐他汀对肾功能的保护作用与性别，年龄，合并症如高血压、糖尿病、eGFR 减低、蛋白尿等无相关性［14］。普伐他汀对心血管疾病二级预防的随机、双盲、对照试验LIPID、CARE、WOSCOPS 中，入选了18 569 例冠心病的高危人群及有急性冠脉综合征病史患者，对照普伐他汀与安慰剂对心血管事件的预防作用，普伐他汀对肾功能中度受损的人群可以减缓肾功能进一步恶化［26］。JUPITTER 试验表明，瑞舒伐他汀与安慰剂对照，无论在肾功能中度损害的人群或者肾功能正常的人群，均可轻度提高eGFR［27-28］。

总之，他汀类药可通过调节血脂代谢紊乱及其不依赖降脂作用的多效性等多种机制，保护患者肾功能，缓解肾脏病变进展，并且降低患者心血管事件风险。但他汀类药对CKD 患者肾保护作用仍存在疑问，需要更多的临床研究来证实他汀类药的肾保护作用。

［1］ Muntner P，Coresh J，Smith JC，et al．Plasma lipids and risk of developing renal dysfunction:the atherosclerosis risk in communities study［J］．Kidney Int，2000，58(1):293-301．

［2］ Samuelsson O，Attman PO，Knight-Gibson C，et al．Complex apolipoprotein B-containing lipoprotein particles are associated with a higher rate of progression of human chronic renal insufficiency［J］．J Am Soc Nephrol，1998，9(8):1482-1488．

［3］ Samuelsson O，Mulec H，Knight-Gibson C，et al．Lipoprotein abnormalities are associated with increased rate of progression of human chronic renal insufficiency［J］．Nephrol Dial Transplant，1997，12(9):1908-1915．

［4］ Appel GB，Radhakrishnan J，Avram MM，et al．Analysis of metabolic parameters as predictors of risk in the RENAAL study［J］．Diabetes Care，2003，26(5):1402-1407．

［5］ Coonrod BA，Ellis D，Becker DJ，et al．Predictors of microalbuminuria in individuals with IDDM．Pittsburgh Epidemiology of Diabetes Complications Study ［J］．Diabetes Care，1993，16(10):1376-1383．

［6］ Catapano AL，Reiner Z，De Backer G，et al．ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias:the Task Force for the management of dyslipidaemias of the European Society of Cardiology (ESC)and the European Atherosclerosis Society(EAS)［J］．Atherosclerosis，2011，217(Suppl 1):S1-44．

［7］ Tonelli M，Keech A，Shepherd J，et al．Effect of pravastatin in people with diabetes and chronic kidney disease［J］．J Am Soc Nephrol，2005，16(12):3748-3754．

［8］ Navaneethan SD，Pansini F，Perkovic V，et al．HMG CoA reductase inhibitors(statins)for people with chronic kidney disease not requiring dialysis［J］．Cochrane Database Syst Rev，2009(2):CD007784．

［9］ Shepherd J，Kastelein JJ，Bittner V，et al．Intensive lipid lowering with atorvastatin in patients with coronary heart disease and chronic kidney disease:the TNT (Treating to New Targets)study［J］．J Am Coll Cardiol，2008，51(15):1448-1454．

［10］ Wanner C，Krane V，Marz W，et al．Atorvastatin in patients with type 2 diabetes mellitus undergoing hemodialysis［J］．N Engl J Med，2005，353(3):238-248．

［11］ Fellstrom BC，Jardine AG，Schmieder RE，et al．Rosuvastatin and cardiovascular events in patients undergoing hemodialysis［J］．N Engl J Med，2009，360(14):1395-1407．

［12］ Baigent C，Landray MJ，Reith C，et al．The effects of lowering LDL cholesterol with simvastatin plus ezetimibe in patients with chronic kidney disease (Study of Heart and Renal Protection):a randomised placebo-controlled trial［J］．Lancet，2011，377(9784):2181-2192．

［13］ Fried LF，Orchard TJ，Kasiske BL．Effect of lipid reduction on the progression of renal disease:a metaanalysis［J］．Kidney Int，2001，59(1):260-269．

［14］ Vidt DG，Cressman MD，Harris S，et al．Rosuvastatininduced arrest in progression of renal disease［J］．Cardiology，2004，102(1):52-60．

［15］ Bianchi S，Bigazzi R，Caiazza A，et al．A controlled，prospective study of the effects of atorvastatin on proteinuria and progression of kidney disease［J］．Am J Kidney Dis，2003，41(3):565-570．

［16］ Savarese G，Musella F，Volpe M，et al．Effects of atorvastatin and rosuvastatin on renal function:a metaanalysis［J］．Int J Cardiol，2013，167(6):2482-2489．

［17］ Wu Y，Wang Y，An C，et al．Effects of rosuvastatin and atorvastatin on renal function:meta-analysis［J］．Circ J，2012，76(5):1259-1266．

［18］ Lee TM，Su SF，Tsai CH．Effect of pravastatin on proteinuria in patients with well-controlled hypertension［J］．Hypertension，2002，40(1):67-73．

［19］ Fassett RG，Robertson IK，Ball MJ，et al．Effect of atorvastatin on kidney function in chronic kidney disease:a randomised double-blind placebo-controlled trial［J］．Atherosclerosis，2010，213(1):218-224．

［20］ Asselbergs FW，Diercks GF，Hillege HL，et al．Effects of fosinopril and pravastatin on cardiovascular events in subjects with microalbuminuria［J］．Circulation，2004，110(18):2809-2816．

［21］ Clinicaltrials．gov．Prospective Evaluation of Proteinuria and Renal Function in Diabetic Patients With Progressive Renal Disease (PLANET 1)［EB/OL］．http://clinicaltrials．gov/ct2/show/NCT00296374?term=PLANET+1＆rank=1．

［22］ Clinicaltrials．gov．Evaluation of Proteinuria and Renal Function in Non-diabetic Patients With Progressive Renal Disease(PLANET II)［EB/OL］．http://clinicaltrials．gov/ct2/show/NCT00296400?term_planet＆rank_1．

［23］ Kendrick J，Shlipak MG，Targher G，et al．Effect of lovastatin on primary prevention of cardiovascular events in mild CKD and kidney function loss:a post hoc analysis of the Air Force/Texas Coronary Atherosclerosis Prevention Study［J］．Am J Kidney Dis，2010，55(1):42-49．

［24］ Tonelli M，Moye L，Sacks FM，et al．Effect of pravastatin on loss of renal function in people with moderate chronic renal insufficiency and cardiovascular disease［J］．J Am Soc Nephrol，2003，14(6):1605-1613．

［25］ Athyros VG，Mikhailidis DP，Papageorgiou AA，et al．The effect of statins versus untreated dyslipidaemia on renal function in patients with coronary heart disease．A subgroup analysis of the Greek atorvastatin and coronary heart disease evaluation(GREACE)study［J］．J Clin Pathol，2004，57(7):728-734．

［26］ Tonelli M，Isles C，Craven T，et al．Effect of pravastatin on rate of kidney function loss in people with or at risk for coronary disease［J］．Circulation，2005，112(2):171-178．

［27］ Ridker PM，MacFadyen J，Cressman M，et al．Efficacy of rosuvastatin among men and women with moderate chronic kidney disease and elevated high-sensitivity C-reactive protein: a secondary analysis from the JUPITER(Justification for the Use of Statins in Prevention-an Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin)trial［J］．J Am Coll Cardiol，2010，55(12):1266-1273．

［28］ Vidt DG，Ridker PM，Monyak JT，et al．Longitudinal assessment of estimated glomerular filtration rate in apparently healthy adults:a post hoc analysis from the JUPITER study (justification for the use of statins in prevention:an intervention trial evaluating rosuvastatin)［J］．Clin Ther，2011，33(6):717-725．